梅桂雪，孫 捷，殷姝君，王曉靜*

（1. 濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2. 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062；3. 國家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點實驗室，山東省罕少見病重點實驗室，山東 濟(jì)南250062）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由多種病因引起的代謝性疾病，是一種常見的內(nèi)分泌代謝綜合征。臨床上主要表現(xiàn)為“多尿、多飲、多食、消瘦”等三多一少的癥狀[1]，其中以高血糖為主要特征。糖尿病對于人體的主要危害是以全身損害為特點的血管并發(fā)癥。血管并發(fā)癥主要有大血管病變和微血管病變，大血管病變表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，主要累及主動脈、冠狀動脈等大血管；微血管病變則主要出現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎臟、心臟等器官[2]。糖尿病還能使惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率升高，主要機(jī)制可能是高胰島素和高胰島素樣生長因子引起的炎癥反應(yīng)、能量代謝異常等[3]。大量研究表明黃酮類化合物在防治糖尿病及其并發(fā)癥的優(yōu)勢在于可抑制糖尿病的高糖引起的大血管和微血管損傷。

黃酮類化合物能刺激胰島素分泌，提高胰島素敏感性，抑制α-葡萄糖苷酶，消除過氧化自由基，改善胰島素抵抗，降低糖尿病大鼠空腹血糖（FBG）、血清糖化血紅蛋白，調(diào)節(jié)糖脂代謝[4-5]，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性和基因的表達(dá)，并可提高機(jī)體的免疫力等。本文根據(jù)黃酮類化合物的不同作用靶點綜述了其防治糖尿病的作用，以冀為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 抑制Maillard反應(yīng)

Maillard反應(yīng)又稱蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)，是葡萄糖和蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生非酶促反應(yīng)形成早期糖基化產(chǎn)物，然后通過一系列的氧化、交聯(lián)、重排等反應(yīng)形成不可逆的非酶糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE），而形成的AGE及其前體與體內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)間發(fā)生化學(xué)黏連，臨床上表現(xiàn)為微循環(huán)血管壁變硬，滲透性增加，彈性降低，因此Maillard 反應(yīng)與糖尿病引起的微血管并發(fā)癥有密切聯(lián)系[6-7]。另外，晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是比較公認(rèn)的AGE受體，廣泛表達(dá)于腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，AGE可與細(xì)胞表面的RAGE結(jié)合激活RAGE信號通路，進(jìn)一步激活各種細(xì)胞內(nèi)的信號通路，改變某些生物學(xué)效應(yīng)，引起體內(nèi)的代謝功能紊亂，誘發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥[8-10]。

葛根素（puperarin）能抑制鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的RAGE和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[11]，從而減少AGE的積聚，防止蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，減輕微血管并發(fā)癥。

符麗娟等[12]用槲皮素（quercetin）治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌細(xì)胞中AGE含量明顯降低，與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因Caspase-3的表達(dá)明顯減弱，細(xì)胞凋亡數(shù)目減少。表明槲皮素可能通過抑制AGE的形成，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)來抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對糖尿病心肌病的防治作用。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，槲皮素脂質(zhì)體使腎組織中RAGE的mRNA 表達(dá)水平降低，AGE生成減少，從而抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)，對糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用[13]。

劉洪等[14]將銀杏黃酮（ginkgo flavone）應(yīng)用于STZ誘導(dǎo)的腎病變糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)銀杏黃酮組腎小球增大不明顯，腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)輕度增生，且AGE含量降低，說明銀杏黃酮能抑制腎組織糖基化，對高血糖引起的糖尿病腎病的病理損傷有防護(hù)作用。

2 抑制醛糖還原酶

醛糖還原酶（aldose reductase，AR）是多元醇代謝途徑的限速酶，其異常活化與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切[15]。AR催化六碳糖還原成醇類，可將葡萄糖還原成山梨醇，將半乳糖還原成半乳糖醇，山梨醇在脫氫酶的催化下氧化為果糖。正常生理狀況下，細(xì)胞很少會利用多醇途徑來代謝葡萄糖，AR活性幾乎無法在活體狀態(tài)下測得。高血糖狀態(tài)下六碳糖激酶將葡萄糖轉(zhuǎn)變成磷酸-6-葡萄糖的代謝途徑飽和，會激活A(yù)R，促進(jìn)葡萄糖代謝成山梨醇，山梨醇增多，山梨醇極性大不易穿過生物膜而在組織中積聚，細(xì)胞內(nèi)山梨醇濃度增大，從而影響細(xì)胞滲透壓調(diào)節(jié)造成組織損傷，引發(fā)糖尿病并發(fā)癥[16]。AR 抑制劑可有效預(yù)防糖尿病腎病、血管病變、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥。許多來自傳統(tǒng)中草藥的黃酮類化合物及其衍生物是醛糖還原酶的活性抑制劑，如槲皮素、水飛薊素、葛根素、黃芩苷等[17]。

Sakai等[18]研究發(fā)現(xiàn)，異槲皮素（quercetin）對AR的抑制作用是非競爭性抑制作用，且抑制作用較強(qiáng)，其IC50=10-6mol/L，在含30 mmol/L葡萄糖的大鼠坐骨神經(jīng)培養(yǎng)液中加入異槲皮素，使其濃度達(dá)5×10-4mol/L，山梨醇的沉積量減少了38 % ，顯著減輕了由于山梨醇積聚導(dǎo)致的組織損傷。

異鼠李素-3-O-β-D-葡糖苷（isorhamnetin-3-O-β-D-glucoside）能抑制AR，其IC50=1.4 mmol/L，STZ糖尿病大鼠按照25 mg/kg劑量灌胃，檢測到血糖降低，同時山梨醇在晶狀體、血紅細(xì)胞及坐骨神經(jīng)中的沉積量大大減少[19]。

有研究表明，鳶尾黃素（iris flavin）、野鳶尾黃素及其葡萄糖苷能抑制AR活性，其中鳶尾苷和鳶尾黃素的活性最強(qiáng)，IC50分別為1.08×10-6，1.12×10-6mol/L。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠分為兩組，一組按100 mg/kg口服鳶尾苷，另一組按100 mg/kg口服鳶尾黃素，連續(xù)口服10 d后，觀察到坐骨神經(jīng)和紅細(xì)胞中山梨醇的沉積明顯減少，組織損傷減輕[20]。

3 刺激胰島素的分泌

近年大量研究表明，天然藥物中的黃酮類成分可通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號通路、調(diào)節(jié)與β細(xì)胞功能相關(guān)基因的表達(dá)等途徑保護(hù)胰島β細(xì)胞免受損傷，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，促進(jìn)胰島素的分泌，如銀杏黃酮、槲皮素、芹菜素[21-22]、葛根素、水飛薊素等。

銀杏黃酮（ginkgo flavone）能明顯降低2型糖尿病患者血小板丙二醛水平，改善氧化應(yīng)激，保護(hù)胰島β細(xì)胞[23]，還可通過增加鈣離子濃度，激活鈣離子調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)依賴性蛋白激酶Ⅱ途徑直接促進(jìn)胰島素的分泌[24]。

有研究表明槲皮素（quercetin）可通過降低血脂和提高血清抗氧化能力等作用保護(hù)胰島β細(xì)胞，刺激胰島素的分泌，降低STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血糖水平[25]。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖含量過高時，胰島β細(xì)胞會逐漸失去對葡萄糖含量波動的敏感性，若體內(nèi)持續(xù)保持這種高糖水平，會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損壞甚至死亡[26]。槲皮素可通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號通路來保護(hù)胰島β細(xì)胞，還可通過調(diào)節(jié)與β細(xì)胞功能相關(guān)基因的表達(dá)來促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。

葛根素（puperarin）能降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血糖水平，胰腺內(nèi)胰島素受體底物和胰島素樣生長因子的蛋白水平分別上調(diào)，胰島素分泌增加[27]。有研究發(fā)現(xiàn)桑葉中的黃酮類物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的氨基酸代謝通路促進(jìn)胰島素分泌和抑制糖異生，并有利于阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[28]。

Soto等[29]報道稱水飛薊素誘導(dǎo)胰腺功能恢復(fù)，增強(qiáng)胰島素水平，對四氧嘧啶誘導(dǎo)的大鼠胰島損傷有修復(fù)作用。Cheng[30]等研究表明水飛薊賓可能通過下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子的過度表達(dá)和減少胰腺β細(xì)胞的自我吞噬，修復(fù)被破壞的胰腺β細(xì)胞，改善高血糖狀態(tài)，水飛薊賓還能抑制人胰島淀粉樣多肽在胰島內(nèi)的毒性低聚反應(yīng)，防止其在胰島內(nèi)纖維化，并增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的活力，達(dá)到防治糖尿病的目的。

4 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病致病的重要因素之一，是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，其發(fā)病機(jī)制包括外周胰島素作用異常和胰島β細(xì)胞分泌異常[31]。IR導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)受阻，抑制胰島素信號級聯(lián)，組織細(xì)胞出現(xiàn)葡萄糖代謝障礙，加重2型糖尿病[32-33]。

有研究表明銀杏黃酮能通過以下方式減輕IR：降低游離脂肪酸水平（游離脂肪酸水平過高抑制胰島素受體，阻斷胰島素信號的傳導(dǎo)）[34]；降低瘦素水平，升高脂聯(lián)素（脂聯(lián)素可增強(qiáng)胰島素的敏感性，改善糖尿病小鼠的IR）[35]；作用于炎癥因子介導(dǎo)的IR（炎癥因子干擾胰島素信號傳導(dǎo)，抑制胰島素受體，減弱胰島素的降血糖作用）。蘆?。╮utin）可通過抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激減輕胰島素抵抗，進(jìn)而改善糖尿病小鼠的不良癥狀[36]。

殷章紅等[37-39]發(fā)現(xiàn)橙皮苷（hesperidin）可改善2型糖尿病大鼠的IR指數(shù)，肝臟中c-Jun 氨基末端激酶（JNK）是哺乳類動物絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員之一，其在體內(nèi)可使某些沒有活性的蛋白質(zhì)中的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而使得這些蛋白質(zhì)發(fā)揮相應(yīng)的功能。大多數(shù)研究認(rèn)為，JNK 信號通路中的調(diào)節(jié)酶類參與了肥胖、胰島素抵抗及 2 型糖尿病等疾病的發(fā)生和發(fā)展，而橙皮苷的作用機(jī)制可能是抑制肝臟JNK信號通路中3個關(guān)鍵分子JNK、P-JNK、Caspase-6的表達(dá)，進(jìn)而改善2型糖尿病大鼠的IR，但橙皮苷降低JNK 信號通路中3個關(guān)鍵分子表達(dá)的幅度較小，可用于輔助用藥。

另有文獻(xiàn)報道葛根芩連湯（有效成分葛根、黃芩、甘草等）能改善IR，提高機(jī)體組織對胰島素的敏感性，進(jìn)而降低血糖濃度，防治糖尿病[40]?？傊S酮類化合物可通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)脂肪因子、促進(jìn)外周靶細(xì)胞靶器官對葡萄糖的利用等途徑緩解胰島素抵抗[41]。

5 抑制α-葡萄糖苷酶

α-葡萄糖苷酶是消化道分泌的一種消化酶，它能將人體攝入的雙糖（蔗糖、麥芽糖、乳糖等）及多糖（淀粉）裂解成單糖（葡萄糖、果糖、半乳糖等），被腸黏膜吸收至血液中。許多黃酮類化合物可作為 α-葡萄糖苷酶抑制劑，抑制α-葡萄糖苷酶的作用，使糖的消化過程延長，單糖的吸收緩慢，使餐后的血糖升高的幅度降低，達(dá)到降低血糖的目的[42-44]。

方洪帥等[45]研究發(fā)現(xiàn)葛根總黃酮能抑制糖尿病小鼠餐后血糖的升高，明顯降低糖尿病小鼠血糖曲線下面積，顯著增強(qiáng)糖尿病小鼠的負(fù)荷糖耐量，可通過抑制小腸中α-葡萄糖苷酶的活性，降低葡萄糖的吸收，從而降低血糖含量。Liu等[46]研究發(fā)現(xiàn)荷葉總黃酮也能顯著抑制α-葡萄糖苷酶的活性。

Kim等[47]研究了21種天然化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)毛地黃黃酮、阿曼托黃素和大豆黃酮對α-葡萄糖苷酶抑制作用較強(qiáng)。大豆異黃酮（catherine genistein）及其苷元能顯著降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的血糖水平，緩解糖尿病癥狀，通過對α-葡萄糖苷酶活性的調(diào)節(jié)控制，可延緩糖的消化吸收，降低餐后血糖和血糖波動[48]。

6 其他

6.1 加速對葡萄糖的攝取

大豆異黃酮（catherine genistein）能增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取，這種葡萄糖吸收的增強(qiáng)是通過促進(jìn)胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS 1）的磷酸化，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜中產(chǎn)生的，其結(jié)果是促進(jìn)了對葡萄糖的吸收，降低血糖含量[49]。

6.2 作用于血管緊張素

紅花黃色素（saffower yellower）為查耳酮類化合物，能影響糖尿病大鼠的血管緊張素系統(tǒng)，明顯降低糖尿病大鼠腎組織中血管緊張素Ⅱ的含量，減輕腎臟細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到防治糖尿病腎病的目的[50]。黃芩苷也可作用于血管緊張素，減輕腎損害[51]。

6.3 類胰島素作用

兒茶素（catechin）通過在mRNA水平上抑制并下調(diào)肝臟中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）及葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-pase）等酶基因的表達(dá)來實現(xiàn)類胰島素的作用，調(diào)節(jié)血糖水平[52]。另外，有研究表明從茴香子中提取的黃酮類化合物也是通過類胰島素作用來降低血糖，緩解糖尿病癥狀[53]。

7 總結(jié)與展望

糖尿病是近年發(fā)病率極高且難以完全治愈的病癥，黃酮類化合物作為廣泛存在于中草藥的有效成分之一，能從多個環(huán)節(jié)、多種途徑，作用于不同靶點，有效地防治糖尿病及其并發(fā)癥。黃酮類化合物在抑制Maillard反應(yīng)、抑制AR方面有經(jīng)典藥物所不具備的優(yōu)勢，尤其在2型糖尿病治療的方面黃酮類化合物有不可替代的開發(fā)價值，尚需進(jìn)一步的深入研究。