北京大學(xué)第三醫(yī)院（100191）劉穎 劉芳 蔡崢

北京市豐臺(tái)區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局（100070）于洪亮

貫葉連翹(Hypericum perforatum)，又稱貫葉金絲桃，為藤黃科金絲桃屬多年生草本植物，以地上部分入藥[1]。在西方國(guó)家被稱為圣·約翰草（St. John's Wort[2]），主要用于抗抑郁，被譽(yù)為“天然氟西汀”[3]。貫葉連翹對(duì)輕、中度抑郁癥有一定治療作用，單獨(dú)使用時(shí)，具有最令人滿意的安全參數(shù)。然而，該藥與其他藥物合用時(shí)，也可能發(fā)生一些嚴(yán)重的相互作用，尤其與經(jīng)CYP單氧酶系代謝的藥物、SSRI類合用，相互作用更明顯[4]。

1 潛在的藥物相互作用機(jī)制

研究[5]發(fā)現(xiàn)，臨床使用貫葉連翹合并用藥較多，包括SSRI、苯二氮卓類、華法林、他汀類、維拉帕米、地高辛、口服避孕藥等，可能因藥物相互作用而導(dǎo)致安全隱患。

貫葉連翹對(duì)CYP450藥物代謝酶的誘導(dǎo)是該藥導(dǎo)致臨床常見藥物相互作用的重要原因。孕甾烷（pregnancy X receptor,PXR）受體為核受體超家族成員，主要在腸道與肝臟組織中表達(dá)。貫葉連翹是一種作用顯著的誘導(dǎo)劑，其中貫葉金絲桃素是PXR受體激動(dòng)劑，可以激活孕激素受體，誘導(dǎo)腸道和肝臟中P-gp和藥物代謝酶如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19表達(dá)[6]。合用CYP3A4或P-gp底物的藥物時(shí)，貫葉連翹誘導(dǎo)CYP3A4 代謝和P-gp 外排能力增強(qiáng)，從而降低合用藥物的血藥濃度，減弱療效。此外，貫葉連翹能增加突觸間隙5-HT的濃度，若此時(shí)再合用SSRI類或MAOI類抗抑郁藥將導(dǎo)致5-HT濃度過高或信號(hào)通路增強(qiáng)，功能亢進(jìn)，將出現(xiàn)血清素綜合征（serotonin syndrome），表現(xiàn)為認(rèn)知功能改變、神經(jīng)肌肉異常、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定，包括：躁狂、昏睡、腹瀉、發(fā)熱、惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、肌肉強(qiáng)直、肌陣攣、靜坐不能等[7]。

2 與貫葉連翹存在相互作用的藥物

2.1 與SSRI、SNRI的合用 SSRI類抗抑郁藥包括：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭，SNRI類抗抑郁藥包括文拉法辛、曲唑酮、奈法唑酮，其主要作用機(jī)制是通過抑制5-HT再攝取發(fā)揮抑郁治療作用。當(dāng)貫葉連翹與SSRI類或與SNRI類平行給藥時(shí)，貫葉連翹亦可通過抑制5-羥色胺重吸收，從而引起中樞5-羥色胺過量的癥狀，這些作用可能是5-羥色胺重吸收加合作用的結(jié)果[4]。

2.2 與阿米替林的合用 TCA類抗抑郁藥如阿米替林的代謝依賴于CYP3A4，與貫葉連翹合用后，由于CYP3A4 的活性升高，使阿米替林的代謝加快，血藥濃度下降，可能導(dǎo)致其藥效減弱甚至喪失。同時(shí)，阿米替林也可以抑制5-HT再攝取，不利于臨床的治療[8]。

2.3 與苯二氮卓類藥物的合用 苯二氮卓類阿普唑侖和咪達(dá)唑侖均通過CYP3A4代謝。與貫葉連翹合用可能導(dǎo)致其清除率增加，口服生物利用度降低，藥效減弱甚至喪失[8]。

2.4 與苯妥英的合用 苯妥英經(jīng)CYP2C9和CYP2C19代謝，貫葉連翹是CYP2C19誘導(dǎo)劑，可增加其尿藥排泄，降低前者藥效。因而應(yīng)避免貫葉連翹與CYP2C19的底物如苯妥英一起使用[8]。

2.5 與唑吡坦的合用 貫葉連翹增加CYP3A4合成可降低唑吡坦的血藥濃度，降低奧氮平的AUC。但合用貫葉連翹對(duì)卡馬西平、丙戊酸鈉等抗驚厥藥無顯著影響[8]。

2.6 與丙泊酚的合用 合用貫葉連翹和麻醉劑如丙泊酚會(huì)增加心血管性虛脫或蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)，但機(jī)制尚不明確[9]。

2.7 與華法林的合用 華法林有兩種對(duì)映體S一華法林和R一華法林，前者經(jīng)CYP2C9代謝，而后者經(jīng)CYP1A1、CYP1A2和CYP3A4代謝。代謝后成無活性代謝產(chǎn)物形式由尿液排泄，與貫葉連翹合用時(shí)可能會(huì)增加患者的藥物抵抗效應(yīng)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，必須密切監(jiān)測(cè)INR值[8]。

2.8 與硝苯地平、維拉帕米的合用 硝苯地平為鈣通道阻滯劑，經(jīng)CYP3A4代謝為脫氫硝苯地平，貫葉連翹可誘導(dǎo)該代謝過程，增加脫氫硝苯地平的血漿濃度。貫葉連翹亦可增加腸黏膜CYP3A4的表達(dá)，加劇維拉帕米的首過效應(yīng)，降低其生物利用度[9]。

2.9 與地高辛的合用 地高辛的治療窗較窄，為CYP3A4和P-gp底物，因而與貫葉連翹合用時(shí)可降低其AUC和Cmax，減弱其增強(qiáng)心肌收縮力的能力，不同貫葉連翹制劑和劑量對(duì)地高辛的影響不一樣，并與劑量，特別是貫葉金絲桃素含量呈相關(guān)性。必須合用時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度以及患者的心率變化，及時(shí)調(diào)整劑量[8][9]。

2.10 與他汀類的合用 大多數(shù)他汀類藥物是CYP3A4的底物。他汀類藥物中，辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀主要由CYP3A4代謝，氟伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝。連續(xù)服用貫葉連翹可降低辛伐他汀的血藥濃度，導(dǎo)致低密度脂蛋白LDL和總膽固醇TC顯著增加。由于普伐他汀通過肝臟胞漿酶轉(zhuǎn)化，不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，因而與貫葉連翹不發(fā)生相互作用[9]。

2.11 與質(zhì)子泵抑制劑類的合用 埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19代謝，奧美拉唑經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝，泮托拉唑經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝。因而貫葉連翹可降低奧美拉唑和埃索美拉唑的血藥濃度[9]。

2.12 與抗腫瘤藥的合用 貫葉連翹增加CYP3A4和P-gp的表達(dá)，降低伊馬替尼、伊立替康和多西他賽的血藥濃度，從而降低其抗癌療效。Mathijssen等[10]研究表明，使用伊立替康治療的患者應(yīng)避免服用貫葉連翹，因?yàn)橐亮⑻婵导捌浠钚源x物SN-38濃度顯著降低，可導(dǎo)致治療結(jié)局不佳。但Hu等[11]則發(fā)現(xiàn)貫葉連翹可以降低SN-38的糖脂化作用并改變細(xì)胞內(nèi)伊立替康和SN-38的蓄積，從而降低其胃腸道和血液毒性。出現(xiàn)這種不同的藥物作用可能與不同貫葉連翹提取方式和給藥劑量有關(guān)[9]。

此外，Jendzelovska,Z等[12]發(fā)現(xiàn)金絲桃素可誘導(dǎo)多藥耐藥相關(guān)蛋白1（multidrug resistance-associated protein 1, MRP1）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）表達(dá)，從而延緩這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物——順鉑和甲氨蝶呤引發(fā)細(xì)胞毒性的進(jìn)程，降低抗癌活性。

2.13 與免疫抑制劑的合用 免疫抑制劑用于治療自身免疫疾病和器官移植術(shù)后的抗排異反應(yīng)，臨床常使用貫葉連翹治療移植后的抑郁癥狀。免疫抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司等都是通過CYP3A4代謝，由P-gp調(diào)節(jié)生物利用度，與貫葉連翹合用可使這些藥物血藥濃度和AUC降低，增加急性排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致移植失敗。而嗎替麥考酚酯則通過胃腸和肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝，與貫葉連翹無明顯相互作用[11]。

2.14 與抗微生物藥的合用 抗細(xì)菌藥和抗真菌藥，如紅霉素和伏立康唑，經(jīng)CYP3A4和CYP2C19代謝，合用貫葉連翹可降低其AUC[11]。

抗病毒藥如：奈韋拉平、依非韋侖、茚地那韋、利托那韋等主要經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝。與貫葉連翹合用時(shí)可能導(dǎo)致其血藥濃度及藥效降低。這類藥的有效濃度降低可誘發(fā)病原體耐藥性的產(chǎn)生，因而需密切關(guān)注其相互作用[11]。

抗HCV藥物波普瑞韋為蛋白酶抑制劑，主要經(jīng)醛酮還原酶（aldo-keto reductases，AKR）代謝，少部分經(jīng)CYP3A4代謝，所以聯(lián)用貫葉連翹對(duì)波普瑞韋的血藥濃度并未產(chǎn)生顯著影響，提示貫葉連翹適用于正在接受波普瑞韋治療的伴抑郁癥丙肝患者[13]。

2.15 與口服避孕藥的合用 口服激素避孕藥包括雌激素和孕激素復(fù)合制劑或單純?cè)屑に?，主要成分：炔雌醇、炔諾酮以及甲地孕酮等主要通過CYP3A4代謝。服用貫葉連翹可以誘導(dǎo)CYP3A4并加快口服避孕藥的代謝，降低血清中激素的濃度，削弱其藥理作用，這可能導(dǎo)致避孕失敗而意外妊娠，并增加女性出血風(fēng)險(xiǎn)，因此提示正在服用貫葉連翹的女性應(yīng)加用其他避孕措施[8]。

2.16 與降糖藥的合用 甲苯磺丁脲和格列齊特是CYP2C9的底物。貫葉連翹介導(dǎo)CYP和P-gp合成可降低格列齊特的血藥濃度。貫葉連翹雖未改變甲苯磺丁脲的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，但是增加了低血糖事件發(fā)生的可能。理論上貫葉連翹可激活有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporters, OCT），導(dǎo)致二甲雙胍血藥濃度降低，但Stage等[14]發(fā)現(xiàn)健康受試者聯(lián)用貫葉連翹后除腎清除率小幅度降低外，其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不改變，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)貫葉連翹可明顯降低葡萄糖耐量曲線下面積 ，即改善血糖耐受，并解釋這可能是其增加胰島素快速應(yīng)答及敏感性所致，具體原因有待進(jìn)一步考證[8]。

2.17 與抗炎藥、類固醇和阿片類的合用 貫葉連翹增加P-gp合成，可降低布洛芬的血藥濃度并減低其藥效。通過影響CYP3A4代謝途徑，貫葉連翹可降低強(qiáng)的松、地塞米松、布地奈德的AUC。也有研究顯示，貫葉連翹對(duì)布洛芬和強(qiáng)的松的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)沒有明顯影響。貫葉連翹提高CYP3A4和CYP2D2表達(dá)后可降低羥考酮、右美沙芬和杜冷丁等阿片類藥物的血藥濃度。對(duì)于長(zhǎng)期慢性疼痛患者合并用藥時(shí)應(yīng)格外注意此類相互作用。此外，Galeotti等[15]研究表明，金絲桃素可阻止蛋白激酶C磷酸化，從而增強(qiáng)（或持續(xù)）嗎啡在大鼠和人體中的鎮(zhèn)痛作用[8]。

2.18 其他 合用貫葉連翹和替勃龍會(huì)增加肝毒性，若合用不可避免，應(yīng)密切檢測(cè)肝毒性。貫葉連翹增加CYP3A4表達(dá)，可降低茶堿AUC和血藥濃度，導(dǎo)致哮喘控制不佳。但也有研究顯示貫葉連翹并不會(huì)影響茶堿的血藥和尿藥濃度。茶堿和貫葉連翹之間的相互作用尚缺乏明確證據(jù)[8]。

3 展望

貫葉連翹是CYP450和P-gp的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可引起多種藥物體內(nèi)代謝的改變。因此，必須重視與貫葉連翹可能發(fā)生HDI的合并用藥，密切監(jiān)測(cè)療效以及不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥。除了貫葉連翹的單方制劑外，尚有中成藥如疏肝解郁膠囊也含有貫葉連翹，在醫(yī)生未能充分了解其成分的情況下容易出現(xiàn)有害的藥物相互作用。藥師將探索并研究相應(yīng)的措施，讓醫(yī)生及患者知曉其相互作用，并且避免不良反應(yīng)的發(fā)生。在處理DDI尤其HDI時(shí)需合理、謹(jǐn)慎，做到規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，保證療效。