劉曉霞，王琳(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032)

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征常見類型之一，以上皮下免疫復(fù)合物沉積及補體介導(dǎo)引起的蛋白尿為主要特征。膜性腎病又分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(SMN)。臨床上約20%～25%IMN患者可發(fā)生自發(fā)緩解，且腎功能穩(wěn)定，約 10%～40%的患者在10年或更長的時間進展至終末期腎病。IMN的免疫機制針對自身抗原的免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生IgG4激活補體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9，進一步致濾過屏障通透性增加，形成蛋白尿。目前治療IMN的免疫抑制劑主要分為糖皮質(zhì)激素、烷化劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抑制抗代謝藥物、單克隆抗體等，其作用靶點和不良反應(yīng)各不同。本文針對IMN免疫機制及免疫抑制劑的治療進展進行綜述。

1 IMN免疫機制

1.1 細(xì)胞免疫 T淋巴細(xì)胞在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，并進一步分化為CD4+、CD8+通過血液循環(huán)存在于外周血和免疫器官中，進行抗原識別、介導(dǎo)免疫應(yīng)答并參與免疫調(diào)節(jié)。CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞亞群包括Th1/Th2、Th17，Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(IL-4和IL-10等)可以刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgG4抗體，最終導(dǎo)致IMN的發(fā)生[1]。而Masutani等[2]研究發(fā)現(xiàn)，IMN組患者IL-4較高，Th1/Th2比值較低，并發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平與IL-4水平顯著相關(guān)，由此推測IMN以Th2細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為主。另一項關(guān)于IMN的研究中，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)實驗組外周血Th17細(xì)胞百分率較健康對照組明顯升高，證實Th17細(xì)胞的增殖與激活導(dǎo)致IMN的發(fā)生[3]。

1.2 體液免疫 王波等[4]通過流式細(xì)胞儀對IMN患者的B淋巴細(xì)胞亞群進行分析發(fā)現(xiàn)，IMN患者較健康受試者外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增加而調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞顯著減少，同時伴有T細(xì)胞CD4+/CD8+的增加，提示B淋巴細(xì)胞的活化增殖與IMN的發(fā)病過程相關(guān)。補體激活途徑主要為經(jīng)典途徑、甘露糖凝集素(MBL)途徑、旁路途徑。Espinosa等[5]在21例IMN患者的腎小球基底膜(GBM)中均發(fā)現(xiàn)C4d沉積，C4d是由于C4通過甘露糖凝集素(MBL)途徑產(chǎn)生，因此認(rèn)為MBL途徑的激活與IMN致病相關(guān)。而劉小靜[6]等研究發(fā)現(xiàn)，旁路途徑也參與IMN發(fā)病，因此，IMN通過激活MBL途徑和旁路途徑，形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9，沉積于腎小球上皮細(xì)胞，使足細(xì)胞損傷和凋亡，進而增加腎小球濾過屏障的通透性，導(dǎo)致蛋白尿的形成。此外，目前最新研究發(fā)現(xiàn)，IMN中IgG4占主導(dǎo)地位，而IgG4被認(rèn)為不能結(jié)合C1q并激活補體途徑，因而認(rèn)為以IgG4為主的抗PLA2R抗體可以通過MBL途徑激活補體系統(tǒng)，從而導(dǎo)致IMN的發(fā)生[7]。

2 IMN免疫抑制治療

針對IMN治療的2012年改善全球腎臟病組織(KDIGO)臨床實踐指南提出，當(dāng)尿蛋白<4 g/d或尿蛋白穩(wěn)步下降或腎功能正常，無任何癥狀者不需要使用激素和免疫抑制劑；而血肌酐>3.5 mg/dL或GFR<30 mL/(min·1.73 m2)和超聲檢查腎臟縮小者，或存在嚴(yán)重或潛在的未及生命或并發(fā)癥如感染時，則應(yīng)避免使用免疫抑制劑。當(dāng)腎功能減退，癥狀難以緩解且腎病綜合征持續(xù)時間≥6個月時，即可采用激素或免疫抑制劑治療。而當(dāng)活檢發(fā)現(xiàn)小管萎縮、間質(zhì)纖維化，血清肌酐水平>3.5 mg/dL且延緩或逆轉(zhuǎn)膜性腎病的進程可能性非常低時，則需要積極地進行免疫抑制治療[8]。 目前針對IMN的免疫抑制劑治療主要為以下幾種。

2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有誘導(dǎo)抗炎因子形成、抑制免疫的作用。早期隨機對照研究結(jié)果顯示，隔天應(yīng)用強的松治療6個月的IMN患者與無特定治療的IMN患者相比無顯著療效，這可能與其所采用低劑量(45 mg/m2)及短時間應(yīng)用有關(guān)[9]，但并不能排除長期大劑量使用強的松具有潛在有效性，而與此同時IMN患者亦需承擔(dān)很高不良反應(yīng)的風(fēng)險，因而單獨使用強的松并非一個合理的治療方案[10]。KDIGO指南也明確指出不推薦單獨應(yīng)用激素治療IMN[8]。因此，糖皮質(zhì)激素多與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

2.2 烷化劑 KDIGO指南推薦IMN的初始治療采用隔月交替口服或靜脈激素聯(lián)合烷化劑持續(xù)治療6個月(1B)，其中烷化劑首選環(huán)磷酰胺(CTX)(2B)，認(rèn)為口服苯丁酸氮芥可能有效，但不良反應(yīng)也很大。且烷化劑的劑量需根據(jù)患者的年齡以及腎小球濾過率情況進行調(diào)整(未分級)[8]。

相關(guān)研究證實，激素聯(lián)合烷化劑治療IMN效果明顯優(yōu)于單獨使用激素，并且緩解率更高，但是長期使用或者腎功能損害(血肌酐>133 mmol/L)時不良反應(yīng)也更明顯[11]。英國的一項多中心研究表明, 苯丁酸氮芥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療比單純環(huán)孢霉素或支持治療的IMN患者相比能夠更好地保護腎功能[12]。也有相關(guān)報道認(rèn)為，靜脈注射CTX聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素治療IMN更加安全有效[13]。

CTX具有抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞功能、減少炎性細(xì)胞因子的表達的作用，同時也可以增加Th2反應(yīng)，刺激抗炎因子如IL-10的產(chǎn)生，進而減少蛋白尿。CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案可以使糖皮質(zhì)激素的敏感性提高、耐受時間延長，從而達到維持其免疫抑制的作用[14]。此外，相關(guān)臨床報道發(fā)現(xiàn)，CTX與環(huán)孢霉素分別聯(lián)合醋酸潑尼松治療IMN相比，緩解率更高，且不良反應(yīng)低于環(huán)孢素組[15]。因此，CTX不良反應(yīng)相對較少，故在指南中作為首選。

2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 當(dāng)IMN患者不能耐受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑治療方案或有治療禁忌證時，指南推薦使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢霉素或他克莫司)進行至少6個月的治療(1C)[8]。他克莫司和環(huán)孢霉素均通過抑制鈣調(diào)磷酸酶阻止輔助性T細(xì)胞的活化，從而抑制IL-2的早期活化基因的轉(zhuǎn)錄并抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的活化TNF-α、IL-1β和IL-6[16]，而且能抑制 Th2 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-10，減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，從而抑制免疫。

2.3.1 他克莫司 烷化劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對成人IMN雖然有療效，但是其毒副作用導(dǎo)致了更多退出或住院治療[17]，因而他克莫司(FK506)作為替代藥物被研制出來。目前很多研究也直接進行了他克莫司、環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN的比較。Thapa等[18]通過對4篇隨機對照研究、1篇非隨機對照研究進行Meta分析，共錄入259例患者(他克莫司+糖皮質(zhì)激素組129例，環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素組130例)，結(jié)果證實他克莫司在誘導(dǎo)IMN完全緩解率方面顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺。在排除低劑量他克莫司治療組后，他克莫司組住院感染的頻率低于環(huán)磷酰胺組。說明他克莫司組出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性要低于環(huán)磷酰胺組，經(jīng)他克莫司治療的IMN患者在可接受的不良反應(yīng)下能夠達到完全緩解。Meta分析報道也證實，短期內(nèi)他克莫司相較于環(huán)磷酰胺能顯著增加IMN患者白蛋白水平并降低尿蛋白，更快地誘導(dǎo)緩解，且毒副作用更低[19]。盡管如此，目前仍需更大量、多種族的隨機對照試驗進一步研究證實他克莫司治療IMN的長期有效性和安全性。

2.3.2 環(huán)孢霉素(CosA) 環(huán)孢霉素是一個眾所周知有效的免疫抑制劑，在過去的15年里被大量應(yīng)用于器官移植中。CosA通過激活T細(xì)胞信號選擇性的抑制核因子，從而誘導(dǎo)IL-2的合成，抑制淋巴細(xì)胞的擴散，最終導(dǎo)致自身抗體介導(dǎo)的產(chǎn)物及腎小球中免疫復(fù)合物的沉積減少。此外，CosA可以通過穩(wěn)定足細(xì)胞的肌動蛋白細(xì)胞骨架維護腎小球濾過屏障的完整性。以上研究證實，CosA具有強有力的降蛋白尿效果。

環(huán)孢霉素在過去的10年里亦被用于激素抵抗型IMN的治療，但是多數(shù)研究為開放性、非對照實驗。一項針對經(jīng)類固醇或細(xì)胞毒性藥物治療緩解后復(fù)發(fā)的23例IMN患者進行環(huán)孢霉素治療的研究發(fā)現(xiàn)，共有16例患者緩解，其中有8名達到完全緩解，且患者的蛋白尿顯著減少，而患者的總蛋白、白蛋白、肌酐在應(yīng)用環(huán)孢霉素前后沒有明顯差異性[20]。此外，環(huán)孢霉素聯(lián)合激素亦有助于IMN的緩解，但是局限于較高的復(fù)發(fā)率和高脂血癥、高血壓、低蛋白血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 抑制抗代謝藥物 目前抑制抗代謝藥物比較常用的是霉酚酸酯(MMF)。由于治療效果一般且毒副作用較多，指南不建議MMF單藥治療作為IMN的初始治療(2C)[8]。

研究證明，MMF治療的狼瘡腎患者外周血中B細(xì)胞數(shù)量要低于正常組，從而證明MMF具有可以減少外周血中的B淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制B細(xì)胞，減少其活化增殖的作用[21]。 相關(guān)動物實驗亦證明MMF可以抑制系膜細(xì)胞、基質(zhì)的增生，可以減少蛋白尿，提前應(yīng)用甚至可以減少免疫復(fù)合物形成，從而降低對大鼠腎臟的損傷[22]，但是相關(guān)臨床試驗并沒有達到理想的效果。Bech等[23]進行了一項為期12個月的強的松聯(lián)合MMF或CTX治療IMN，同時進行長達5年的隨訪，并根據(jù)aPLA2R的變化評判IMN的緩解情況，發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)疾病緩解的效果低于環(huán)磷酰胺。另一項回顧性研究則發(fā)現(xiàn)，接受低劑量的MMF治療的IMN患者復(fù)發(fā)率往往高于接受高劑量MMF的IMN患者，認(rèn)為可以將評估高劑量的MMF的治療效果作為未來研究的一個方向[10]。

2.5 單克隆抗體類 B淋巴細(xì)胞也可作為IMN治療的有利目標(biāo)，而單克隆抗體利妥昔單抗是特定B淋巴細(xì)胞表面抗原，已在IMN治療中得以應(yīng)用。利妥昔單抗可以快速并定向移除外周血中的B淋巴細(xì)胞CD20+，并產(chǎn)生抗體，隨后達到緩解蛋白尿的目的[24]。早期研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可以減少IMN患者的蛋白尿。Beck等[25]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過利妥昔單抗治療2年后，88%IMN患者可達到完全緩解或部分緩解。針對100例使用利妥昔單抗的IMN患者進行至少6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，8%的患者進入終末期或死亡，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。由此可以認(rèn)為，應(yīng)用利妥昔單抗治療IMN有利于降低蛋白尿，而且安全性較高。但利妥昔單抗治療IMN目前尚無隨機對照研究，不被指南所推薦，且高昂的價格也限制了臨床應(yīng)用。

綜上所述，針對目前IMN臨床治療研究現(xiàn)狀，一方面對于免疫抑制劑的應(yīng)用需要考慮自發(fā)緩解的可能性以及潛在的毒副作用，并需根據(jù)患者的具體情況進行個體化治療；免疫抑制劑的遠期療效及安全性仍有待進一步評估。

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