張琪，王濱

抑郁癥是一種綜合了多種臨床特征的常見精神障礙疾病。嚴(yán)重者甚至有自殺念頭或行為，是目前臨床上最常見的精神疾病之一[1-2]。近年來，國內(nèi)外研究者從各個角度、采用多種方法對抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)和功能開展了大量的研究，這些研究成果對理解抑郁癥的病理生理機(jī)制中起著重要作用，并為抑郁癥早期診斷和治療提供了重要依據(jù)。

1 腦網(wǎng)絡(luò)的概念

大腦掌管著人類多種高級活動，大腦不同腦區(qū)之間的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)構(gòu)成了復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)。近幾年的腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)展中，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的研究和應(yīng)用受到了越來越多研究者的青睞[3]。運用相應(yīng)的計算機(jī)算法對抑郁癥患者進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)和功能分析，已經(jīng)成為一個主要的研究方向。

近年來一些研究學(xué)者探索了部分具有一定功能的動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，因此，腦網(wǎng)絡(luò)被分為結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和功能網(wǎng)絡(luò)，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是利用結(jié)構(gòu)磁共振成像獲得腦區(qū)間灰質(zhì)形態(tài)學(xué)相關(guān)的研究，利用擴(kuò)散張量成像通過纖維追蹤，從而獲得腦區(qū)間的白質(zhì)纖維連接信息。功能網(wǎng)絡(luò)是腦動態(tài)活動的直觀描述，主要分為功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)和效應(yīng)連接(effective connectivity，EC)兩大部分，其中功能連接是指不同腦區(qū)間連接上的功能差異，而效應(yīng)連接則是指不同腦區(qū)間彼此的相互作用。隨著研究的深入，研究者不僅發(fā)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)伴隨個體差異的變化而變化，而且腦功能網(wǎng)絡(luò)的差異在親屬之間存在著相應(yīng)的遺傳特性[4]。

2 抑郁癥的磁共振結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究

目前，通過結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)和擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)等成像技術(shù)來實現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究是最常用的方法。

2.1 基于體素形態(tài)學(xué)測量的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究

基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry，VBM)是一種多效的分析技術(shù)，用來分析腦內(nèi)相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，是一種新的評價方法[5]。VBM對抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的研究旨在探討抑郁癥患者腦灰質(zhì)的相關(guān)性變化及可能的病理生理改變機(jī)制，對抑郁癥的早期診斷和治療有重要幫助。重度抑郁癥患者的VBM研究發(fā)現(xiàn)前扣帶、背外側(cè)和背內(nèi)側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積顯著減少[6]。Goodkind等[7]對抑郁癥等多種精神疾病的VBM研究顯示，多數(shù)精神疾病的灰質(zhì)萎縮集中在背側(cè)前扣帶回和雙側(cè)的島葉，其中抑郁癥患者的灰質(zhì)萎縮更集中于海馬的前部和杏仁核。綜上，在抑郁癥患者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)研究中，均發(fā)現(xiàn)海馬、杏仁核等腦區(qū)的灰質(zhì)減少，這與抑郁癥患者的行為異常和情緒變化等臨床表現(xiàn)相關(guān)，并且臨床表現(xiàn)的變化與腦區(qū)的灰質(zhì)變化相關(guān)，進(jìn)一步揭示了VBM在研究腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)方面的價值。

2.2 基于擴(kuò)散張量成像的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是從不同方向在活體組織內(nèi)對水分子的擴(kuò)散進(jìn)行量化的研究方式，也是一種大腦結(jié)構(gòu)的成像方法。DTI能有效地觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束和腦認(rèn)知功能的變化，研究表明抑郁癥患者大腦半球間功能協(xié)調(diào)異常，與此相關(guān)的胼胝體等解剖結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)存在異常，這可能直接影響大腦半球間的協(xié)調(diào)和腦功能的整合[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)[9]，在具有自殺傾向的抑郁癥患者中，額葉和丘腦都存在著顯著的白質(zhì)異常，并且部分腦區(qū)之間的異常連接對抑郁癥的臨床分組起到了重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥臨床癥狀的變化程度與丘腦的部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值呈線性關(guān)系[10]。目前，對于DTI的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究多數(shù)為老年抑郁癥受試，因此年齡是影響腦白質(zhì)變化的重要因素，排除年齡因素后，青少年重性抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)額葉和顳葉區(qū)域的白質(zhì)存在異常，并且復(fù)發(fā)性抑郁癥患者的扣帶回區(qū)域的FA值較首發(fā)性抑郁癥患者較低[11]。基于抑郁癥腦網(wǎng)絡(luò)DTI的研究方法有助于了解全腦拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變，如以全腦纖維束作為邊，分析發(fā)現(xiàn)了小世界特性[11]，而利用DTI白質(zhì)纖維跟蹤的方法則驗證了小世界特性[12]。這些研究發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)纖維束的異常以及各個腦區(qū)結(jié)構(gòu)功能的改變反映了抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異常的生理病理機(jī)制。

2.3 基于sMRI的腦網(wǎng)絡(luò)研究

基于sMRI的腦網(wǎng)絡(luò)研究是利用一系列相關(guān)腦區(qū)的數(shù)據(jù)來構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，利用先驗?zāi)０鍎澐值哪X區(qū)定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點，再利用sMRI獲得的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)如腦灰質(zhì)密度、體積、皮質(zhì)厚度等或利用dMRI獲得的不同腦區(qū)的纖維束定義網(wǎng)絡(luò)的邊，目的是探索相同個體或不同個體腦區(qū)之間在結(jié)構(gòu)上的相關(guān)性。抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，部分腦區(qū)灰質(zhì)的平均聚類系數(shù)下降，提示腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)局部連接下降，從而導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)效率降低[13]。晚發(fā)性抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與健康對照組相比，部分腦區(qū)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長度以及“小世界”屬性值無明顯變化，但在部分腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點的中心性下降并且一部分節(jié)點的分布有明顯變化[13]。由此可知，抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘漠惓Ｖ饕l(fā)生在局部區(qū)域，而并非全部腦區(qū)。

3 抑郁癥的磁共振功能腦網(wǎng)絡(luò)研究

在大腦功能磁共振成像研究中發(fā)現(xiàn)，無論是靜息狀態(tài)或任務(wù)狀態(tài)下，大腦各個腦區(qū)的功能活動呈現(xiàn)出高度的一致性及相關(guān)性，這種具有高度一致性及相關(guān)性的各個腦區(qū)構(gòu)成了大尺度功能網(wǎng)絡(luò)，各個網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)調(diào)合作是正常認(rèn)知活動的基礎(chǔ)[14]。研究表明，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)是大腦最核心的三大網(wǎng)絡(luò)，三者之間的動態(tài)交互作用保證了腦內(nèi)各種認(rèn)知任務(wù)的順利完成[15]。

3.1 抑郁癥的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)研究

大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)主要包括扣帶回、前額葉和頂葉皮層等幾個腦區(qū)[16]。隨著功能磁共振研究的深入和技術(shù)的成熟，研究者探測到越來越多的腦網(wǎng)絡(luò)，有多項研究表明抑郁癥患者的DMN功能活動存在異常[17]。例如有研究發(fā)現(xiàn)患者DMN后部子網(wǎng)絡(luò)與尾狀核、前扣帶回等腦區(qū)之間的功能連接顯著減少[18-19]。另有研究發(fā)現(xiàn)老年晚發(fā)性抑郁癥患者的尾狀核頭部與DMN內(nèi)的多個腦區(qū)的功能連接減少，由此說明抑郁癥不是單純的由局部腦區(qū)的異常所致，很可能是由腦網(wǎng)絡(luò)的功能異常而導(dǎo)致的[20]。還有研究表明，首發(fā)未用藥的抑郁癥患者DMN后部的后扣帶回或楔前葉與其他腦區(qū)的功能連接顯著減少[21]。也有研究者認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病過程是由靜息態(tài)下皮層-邊緣系統(tǒng)和DMN之間的功能連接異常所導(dǎo)致的[22]。許多研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者靜息狀態(tài)下DMN主觀的活動性明顯增高[23-24]，但在任務(wù)狀態(tài)下，某些腦區(qū)的活動卻被明顯抑制，即在任務(wù)狀態(tài)下DMN的反應(yīng)活性下降，這有助于大腦將默認(rèn)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為應(yīng)激狀態(tài)，更快速地處理相應(yīng)的情緒和認(rèn)知等任務(wù)[25]。因此，現(xiàn)有研究歸納發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下抑郁癥患者較正常人DMN前部和后部子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接均增加。

3.2 抑郁癥的凸顯網(wǎng)絡(luò)研究

大腦凸顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)主要包括額葉-島葉皮層、背側(cè)前扣帶回、杏仁核和顳極等幾個腦區(qū)，具有整合和提取信息的能力[26]。從局部腦區(qū)看，雖然在不同的研究中發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的節(jié)點屬性部分升高部分卻降低，但從整體上來說，無論是在結(jié)構(gòu)亦或功能方面，出現(xiàn)異常的腦區(qū)都集中在島葉、額葉、內(nèi)側(cè)顳葉以及皮質(zhì)下核團(tuán)等核心腦區(qū)[27]。據(jù)報道[28]，凸顯網(wǎng)絡(luò)控制默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的轉(zhuǎn)化，先由島葉探測外部的刺激信號，之后再將接收的刺激信號經(jīng)島葉轉(zhuǎn)換成控制信號，然后將控制信號經(jīng)過各個腦區(qū)間的網(wǎng)絡(luò)連接傳送至中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)接收到控制信號從而參與并增強部分腦區(qū)的認(rèn)知活動；與此同時，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)接收控制信號后從而降低了部分腦區(qū)的活動。當(dāng)凸顯網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強時，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間的功能連接則相應(yīng)減弱[29]。綜上可知，凸顯網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切并對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)起到一定的調(diào)節(jié)作用，從而控制默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間的轉(zhuǎn)化。因此抑郁癥患者的信息整合及主觀轉(zhuǎn)化能力的降低與凸顯網(wǎng)絡(luò)的異常密切相關(guān)。

3.3 抑郁癥的中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)研究

中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(cognitive control network，CCN)又稱中央控制網(wǎng)絡(luò)等，主要包括前額葉、后頂葉等部分皮層[30-31]。廣義上來講，中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)多用于大腦的認(rèn)知行為活動及處理加工相關(guān)的認(rèn)知情緒。當(dāng)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對記憶和工作等相關(guān)調(diào)節(jié)時，額葉和頂葉的腦區(qū)活動增強。CCN的損傷主要是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)活性降低，尤其是在任務(wù)狀態(tài)下，這使得邊緣系統(tǒng)中杏仁核的活性增強，有學(xué)者認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因與抑郁狀態(tài)下前額葉皮質(zhì)功能低下有關(guān)[32]。研究表明抑郁癥患者的中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)在抑郁發(fā)作狀態(tài)下角回及中央后回的功能連接是增強的，但是有些腦區(qū)的功能連接也是減弱的，例如顳中回、楔前葉等[33]。此外，抑郁癥患者眶前回與前扣帶回、小腦、楔前葉等腦區(qū)的功能連接降低，與前額葉、大腦皮層運動區(qū)等腦區(qū)的功能連接增高，有學(xué)者認(rèn)為造成這種功能連接的差異可能與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)在處理和加工部分認(rèn)知活動中的方法和機(jī)制有關(guān)[34]。抑郁癥患者CCN各個腦區(qū)活性的差異及功能連接的變化在不同的研究狀態(tài)下是不同的，在靜息狀態(tài)下CCN功能連接增強，反之，在任務(wù)狀態(tài)下CCN功能連接減弱[29-34]。由于導(dǎo)致任務(wù)狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下功能活動差異的原因和機(jī)制尚不明確，且目前關(guān)于CCN的研究較少，因此靜息狀態(tài)下與任務(wù)狀態(tài)下CCN的研究結(jié)果是否存在確切差異，其結(jié)果還有待進(jìn)一步提高和證實。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與多個腦區(qū)的組織結(jié)構(gòu)和功能變化密切相關(guān)，例如前額葉、前扣帶、海馬等。目前，磁共振腦網(wǎng)絡(luò)研究方法也已經(jīng)得到了國內(nèi)外研究人員的高度重視，運用腦網(wǎng)絡(luò)相應(yīng)的計算方法能夠敏感地檢測到這些異常的腦結(jié)構(gòu)區(qū)域，從而更全面地理解抑郁癥的病理生理機(jī)制。與此同時，未來抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)研究還需發(fā)展以下幾點。首先，抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)研究樣本數(shù)量普遍較小，使部分研究的結(jié)果并不一致，因此建立大樣本的抑郁癥數(shù)據(jù)庫將有助于獲得更加精準(zhǔn)的研究結(jié)果，加深對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的理解。另外，抑郁癥4種不同的生物學(xué)亞型在腦網(wǎng)絡(luò)差異方面的研究仍處在初級階段，因此利用客觀的生物學(xué)方法確定腦網(wǎng)絡(luò)的異常模式，將有助于精神疾病更加準(zhǔn)確地分型，從而進(jìn)一步明確治療方法。其次，抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)研究應(yīng)聯(lián)合影像遺傳學(xué)做更深層次的研究，不同類型的抑郁癥患者大腦功能和結(jié)構(gòu)的改變是不同的，而影像遺傳學(xué)則可以更加深入地探討遺傳與環(huán)境因素在抑郁癥腦網(wǎng)絡(luò)改變中的作用。最后，將腦網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)生物學(xué)相結(jié)合，運用多種磁共振成像技術(shù)探討抑郁癥與其他精神疾病之間的關(guān)系，這對抑郁癥及其他精神疾病的定義及診斷治療具有重大幫助。

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