田晴文，耿良

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，鄭州450000)

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，小細胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，占肺癌的15%～20%，具有其獨特的自然病史，病因主要與吸煙有關(guān)。美國癌癥分期聯(lián)合委員會第8版最新分期系統(tǒng)將SCLC分為局限期和廣泛期，局限期SCLC定義為Ⅰ～Ⅲ期(任何T,任何N,M0)可以安全地給予根治性放療，除外多個肺結(jié)節(jié)、太廣泛的T3～T4或腫瘤/淋巴結(jié)體積太大無法在一個可以耐受的放療計劃中完成；廣泛期SCLC定義為Ⅳ期(任何T,任何N,M1a/b)或由于多個肺結(jié)節(jié)、太廣泛的T3～T4或腫瘤/淋巴結(jié)體積太大無法在一個可以耐受的放療計劃中完成。SCLC的特征是腫瘤細胞倍增時間短、增殖比率高、廣泛轉(zhuǎn)移早，初期對放化療敏感，但極易復(fù)發(fā)和耐藥[1]。目前SCLC的治療方式單一，為了延長患者的生命，探索新的治療方法顯得尤為迫切。近年來，免疫治療和靶向治療已經(jīng)在非小細胞肺癌領(lǐng)域取得突破性的進展，在SCLC領(lǐng)域也開展了許多相關(guān)臨床試驗，雖然大多數(shù)的結(jié)果都是陰性的，但是相關(guān)臨床試驗的研究結(jié)果給未來SCLC的治療帶來了希望，現(xiàn)將小細胞肺癌的免疫及靶向治療藥物研究進展情況綜述如下。

1 SCLC的免疫治療藥物

免疫系統(tǒng)能夠檢測和根除腫瘤細胞，這為腫瘤的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)[2]?？鼓[瘤免疫應(yīng)答由抗原呈遞細胞(APCs)攝取和處理腫瘤蛋白抗原引發(fā)，隨后激活T細胞，T細胞通過其受體與腫瘤細胞的主要組織相容性復(fù)合物之間相互識別并直接殺死腫瘤細胞[3]。免疫治療不但可以提高機體免疫系統(tǒng)識別和殺死腫瘤細胞的能力，而且對正常組織影響輕微，近年來備受關(guān)注。目前關(guān)于SCLC免疫治療藥物的研究有限，主要包括免疫檢查點抑制劑、干擾素(IFN)和腫瘤疫苗。其中，免疫檢查點抑制劑是最有前景的治療藥物。

1.1 免疫檢查點抑制劑

1.1.1 細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4(cy-totoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制劑 CTLA-4是表達于活化的T細胞表面的跨膜蛋白受體，也是目前表征最好的免疫檢查點。CTLA-4通過與APCs表達的配體CD80/CD86的結(jié)合，為T細胞提供抑制性信號[4]。在正常情況下，CTLA-4有助于限制炎癥反應(yīng)并保持對自身抗原的耐受，即防止自身免疫，但是，CTLA-4也可通過抑制抗腫瘤免疫而發(fā)揮反作用。CTLA-4抑制劑可以去除抑制性信號并激活機體的抗腫瘤免疫力。ipilimumab是一種CTLA-4抑制劑，2011年被FDA和EMA批準(zhǔn)用于無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療[5,6]，關(guān)于SCLC的相關(guān)免疫治療也在研究中。一項入組334例SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗[7]結(jié)果顯示，ipilimumab+紫杉醇+卡鉑治療對比紫杉醇+卡鉑治療，可以延長患者的總生存期(Overall Survival，OS)，同時可以提高患者的免疫相關(guān)無進展生存期(immune-related progression free survival,irPFS)。然而隨后的一項入組1132例SCLC患者的Ⅲ期臨床試驗[8]結(jié)果顯示， ipilimumab+依托泊苷+順鉑治療與安慰劑+依托泊苷+順鉑治療的患者中位OS分別為11.0個月和10.9個月，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)分別為4.6個月和4.4個月，表明化療過程中加入ipilimumab并不能顯著提高患者的OS與PFS。雖然Ⅲ期臨床試驗結(jié)果并不盡如人意，但是ipilimumab用于SCLC患者治療的相關(guān)臨床試驗仍在進行中。

1.1.2 程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)抑制劑 與CTLA-4類似，PD-1也是一種T細胞的負性調(diào)控因子，PD-1通過與其主要配體PD-L1結(jié)合而起到抑制T細胞免疫的功能，PD-1抑制劑可阻斷其結(jié)合從而增強T細胞的抗腫瘤活性。PD-1抑制劑nivolumab和pembrolizumab已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌，目前關(guān)于PD-1抑制劑治療SCLC患者的臨床試驗也顯示了不錯的結(jié)果。有研究[9]顯示，pembrolizumab在PD-L1陽性的SCLC患者中有良好的抗癌活性，客觀緩解率(Objective Response Rate，ORR)可達35%，中位 PFS可達1.9個月，中位OS可達9.7個月。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)公布了pembrolizumab治療復(fù)發(fā)性SCLC患者的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該試驗入組了107例復(fù)發(fā)性SCLC患者，中位隨訪期為10.1個月，ORR為18.7%(其中PD-L1表達陽性的SCLC患者的ORR為35.7%),中位PFS為2.0月，中位OS為9.1個月。該研究結(jié)果表明，pembrolizumab在復(fù)發(fā)性SCLC患者的治療中效果較好，尤其是在PD-L1表達陽性的患者中效果更佳。

1.1.3 CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑 ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者的Ⅰ期研究[10]結(jié)果顯示，ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療優(yōu)于單獨用藥，且治療反應(yīng)快速而持久，從而為SCLC患者的雙藥聯(lián)合免疫治療提供了新模式。在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[11]中, 復(fù)發(fā)性SCLC患者分別接受單用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治療,單用nivolumab 3 mg/kg有效率為10%, nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合治療有效率為23%,nivolumab 3 mg/kg+ ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合應(yīng)用有效率為19%。因此，對于初始治療后6個月復(fù)發(fā)的SCLC患者, 2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)小組添加了nivolumab和nivolumab+ipilimumab作為SCLC患者的后續(xù)治療選擇。

1.2 IFN 德國的一項Ⅱ期臨床試驗[12]評估了SCLC患者IFN-α、IFN-γ與常規(guī)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效，該研究入組了164例SCLC患者,隨機分為常規(guī)化療(卡鉑+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷)組、IFN-α+常規(guī)化療組、IFN-γ+常規(guī)化療組、IFN-α+IFN-γ+常規(guī)化療組，結(jié)果顯示，四組患者的中位OS在總體人群中沒有顯著差異,但在亞組分析中顯示, 在局限期SCLC患者中IFN-α+常規(guī)化療組的中位OS顯著高于其他組，雖然更多的患者在IFN-α+常規(guī)化療組中的毒性高于常規(guī)化療組，但毒性通常較輕且易于控制。

1.3 p53腫瘤疫苗 p53基因是一種抑癌基因，該基因在大多數(shù)SCLC患者中突變，p53腫瘤疫苗是一種重組人p53腺病毒制品(Adp53)。1995年FDA首次批準(zhǔn)了Adp53制品用于治療惡性腫瘤的臨床試驗。2016年，美國弗羅里達州的一項關(guān)于Adp53治療SCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[13]入組了29例廣泛期SCLC患者，常規(guī)化療后間隔14 d給予Adp53，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有16例患者有明顯的p53特異性免疫反應(yīng)，表明常規(guī)化療聯(lián)合Adp53或許是一種有效的治療SCLC的方法。

2 SCLC的靶向治療藥物

2.1 受體酪氨酸激酶抑制劑 在SCLC患者的臨床試驗中已經(jīng)研究了多種受體酪氨酸激酶抑制劑，不幸的是，大多數(shù)研究結(jié)果都是陰性的。一項關(guān)于特異性小分子受體酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的Ⅱ期臨床研究[14]，納入的復(fù)發(fā)性SCLC患者中大約有70%的患者高表達c-Kit基因，但是伊馬替尼并沒有得出陽性結(jié)論。同樣，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和胰島素樣生長因子1受體酪氨酸激酶抑制劑linsitinib也不能顯著提高SCLC患者的OS和PFS[15]。目前，我們正在等待人源化單克隆抗體cixutumumab和dalotuzumab的Ⅱ期臨床試驗[16]結(jié)果。安羅替尼是一種新型小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體以及c-Kit受體的激酶活性，已被我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于非小細胞肺癌的三線治療。一項安羅替尼用于SCLC三線治療的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果是陽性的，但研究結(jié)果尚未正式發(fā)布。

2.2 抗血管生成抑制劑

2.2.1 貝伐單抗(bevacizumab) 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在SCLC患者中高表達，可能與腫瘤侵襲、血管生成相關(guān)，這為抗血管生成抑制劑治療SCLC患者提供了理論依據(jù)[17]。貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，靶向作用于VEGF-A，是目前研究最多的抗血管生成藥物，已應(yīng)用于晚期非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌的治療。一項入組了205例廣泛期SCLC患者的Ⅲ期臨床試驗[18]，將患者分為A組(依托泊苷+順鉑)和B組(貝伐單抗+依托泊苷+順鉑)，A組患者用藥6個周期，B組用藥6個周期后繼續(xù)使用貝伐單抗維持治療至疾病進展。A組和B組的ORR分別為55.3%、58.4%，中位PFS分別為為5.7個月、6.7個月，中位OS分別為 8.9個月、9.8個月，生存率分別為25%、37%，說明貝伐單抗+依托泊苷+順鉑治療可以顯著提高患者的PFS，但并不能顯著改善OS。該研究提示，可以在廣泛期SCLC患者中探索應(yīng)用抗血管生成抑制劑，尤其是用于維持治療時。

2.2.2 舒尼替尼 舒尼替尼是一種多靶點抗血管生成抑制劑，目前已應(yīng)用于腎癌、胃腸間質(zhì)瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。一項入組了85例廣泛期SCLC患者的Ⅱ期臨床研究[19]，評價了舒尼替尼用于依托泊苷+順鉑化療后維持治療的療效，結(jié)果顯示中位PFS顯著提高，OS無顯著差異。另外一項Ⅱ期臨床研究[20]，評價了舒尼替尼在SCLC患者二線治療中的療效，也沒有達到期望的結(jié)果。除了舒尼替尼之外，其他抗血管生成抑制劑如帕唑帕尼、阿柏西普、沙利度胺、索拉非尼等也在SCLC患者中進行了Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[21]，但都沒有顯示出理想的療效。

2.3 Notch信號通路抑制劑 Notch信號通路在腫瘤細胞自我更新、增殖、分化方面具有重要作用，抑制Notch信號通路可以有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。δ樣配體-3(Delta-like ligand-3，DLL-3)作為Notch受體的重要配體，在SCLC中高表達，目前已作為藥物靶點進入研究。Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是一種DLL-3蛋白抑制劑。一項關(guān)于Rova-T治療SCLC患者的Ⅰ期臨床試驗[22]結(jié)果令人欣喜，該研究入組了74例晚期復(fù)發(fā)的SCLC患者，其中可進行評估的患者60例,研究結(jié)果顯示，Rova-T二線治療DLL-3表達陽性SCLC患者的ORR為40%，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)為73%；Rova-T三線治療DLL-3表達陽性SCLC患者的ORR為38%，CBR為77%，說明Rova-T在SCLC的二三線治療中有很好的療效。2016年，世界肺癌大會更新了該項研究[23]結(jié)果，60例患者的中位PFS為2.8個月，中位OS為4.6個月，1年生存率為18%；在DLL-3陽性表達≥50%的26例患者中，10例獲得緩解，中位PFS為4.3個月，中位0S為5.8個月，1年生存率為29%。2018年ASCO公布了一項Rova-T的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，該研究入組199例復(fù)發(fā)性SCLC患者，結(jié)果表明Rova-T在SCLC的三線治療中有較好的中位PFS和中位OS。Rova-T作為標(biāo)準(zhǔn)依托泊苷+順鉑方案化療后維持治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.4 Hedgehog(Hh)信號通路抑制劑 Hh信號通路在胚胎發(fā)育過程中有重要作用。研究[24，25]發(fā)現(xiàn)，Hh信號通路分子Smo蛋白在RB1和Tp53基因突變的小鼠中可以促進SCLC的形成，而降低Smo則可以抑制腫瘤形成;通過給予小鼠Hh信號通路抑制劑可以減少SCLC的復(fù)發(fā)， 說明SCLC對Hh信號通路抑制劑敏感。目前，Hh信號通路抑制劑LDE225+依托泊苷+順鉑治療進展期SCLC正在進行Ⅰ期臨床試驗。

2.5 Bcl-2抑制劑 Bcl-2基因是最常見的抗凋亡靶點之一, 在SCLC腫瘤組織中高表達[26,27]。Bcl-2抑制劑可以通過與抗凋亡蛋白競爭性的結(jié)合，從而釋放凋亡蛋白，發(fā)揮誘導(dǎo)細胞凋亡的作用。目前，Bcl-2抑制劑ABT-263用于治療SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗[28]沒有看到期望的結(jié)果，另一種Bcl-2抑制劑APG-1252正在進行I期臨床試驗。

2.6 極光激酶A抑制劑 極光激酶A是極光激酶家族成員，為絲氨酸/蘇氨酸激酶，是有絲分裂調(diào)節(jié)因子。Alisertib是一種極光激酶A抑制劑，研究[29]發(fā)現(xiàn)其在SCLC模型中有抗腫瘤作用。一項入組178例SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗[30]結(jié)果顯示，Alisertib與紫杉醇聯(lián)合治療晚期SCLC患者的ORR為21%。

綜上所述，免疫治療不但可提高機體免疫系統(tǒng)識別和排除腫瘤細胞的能力，而且對正常組織影響輕微。目前免疫治療藥物的研究熱點主要包括免疫檢查點抑制劑、IFN和p53腫瘤疫苗。其中，免疫檢查點抑制劑是免疫治療中最有前景的治療藥物。靶向治療藥物如受體酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成抑制劑、Notch信號通路抑制劑、Hh信號通路抑制劑、Bcl-2抑制劑、極光激酶A抑制劑的臨床試驗正在進行中。其中，Rova-T在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中的效果令人鼓舞，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。隨著對SCLC病理機制的深入研究和相關(guān)免疫、靶向治療藥物臨床試驗的開展，給SCLC的治療帶來了新的研究方向。希望通過我們的不懈努力，可用于SCLC一線治療后復(fù)發(fā)治療的有效免疫、靶向治療藥物能早日出現(xiàn)。