紀(jì)細(xì)心，劉劍，張文超，陳碩，周銳飛，董一飛

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330006))

心血管疾病是我國(guó)高發(fā)病率、高病死率、高致殘性疾病，推算現(xiàn)患人數(shù)2.9億，病死率占首位，高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上[1]。因此研究心血管發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供良好的治療方案非常重要，傳統(tǒng)機(jī)制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎癥氧化應(yīng)激等。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡，尤其外泌體(曾認(rèn)為是細(xì)胞丟棄的垃圾)參與多系統(tǒng)信息交流和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。microRNA具有調(diào)控基因表達(dá)、參與表觀遺傳修飾、細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡等多種生命活動(dòng)的功能，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用?，F(xiàn)就近年來(lái)外泌體傳輸microRNA在心血管疾病中的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床心血管疾病發(fā)病機(jī)制及治療提供方向和指導(dǎo)。

1 外泌體基本生物學(xué)特征

1.1 外泌體來(lái)源及其內(nèi)容物 20世紀(jì)80年代，研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞在成熟過(guò)程中分泌的小囊泡可以傳遞轉(zhuǎn)鐵蛋白，并首次將這種囊泡亞型命名為exosome(外泌體)。 隨后發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞，B細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等)可以分泌外泌體，廣泛存在于血液、尿液、膽汁、唾液等生物體液，隨循環(huán)在體內(nèi)流動(dòng)，通過(guò)不同方式產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。目前，發(fā)現(xiàn)外泌體含有9 769種蛋白質(zhì)，3 408種mRNA，2 838種microRNA及1 116種脂類(lèi)。外泌體公認(rèn)的標(biāo)志蛋白主要有跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81)、ESCRT-相關(guān)蛋白(Alix、Tsg101)、熱休克蛋白(Hsp70、Hsp90)、囊泡分選相關(guān)蛋白(Rab GTPases蛋白、annexins 、 flotillin)等[2]，這些成分多與外泌體的形成與起源有關(guān)。

1.2 外泌體形成機(jī)制 外泌體是由細(xì)胞內(nèi)吞衍生所形成的直徑在40～100 nm的微膜囊泡。目前比較認(rèn)可的機(jī)制為：早期的外泌體隨著細(xì)胞膜內(nèi)出芽過(guò)程的開(kāi)始而形成，也稱(chēng)早期核內(nèi)體，早期核內(nèi)體再次內(nèi)出芽形成各種管腔內(nèi)囊泡，形成晚期核內(nèi)體，包含腔內(nèi)囊泡的晚期核內(nèi)體稱(chēng)為多囊泡體，多囊泡體被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解，或多囊泡體與細(xì)胞質(zhì)膜融合從而將其內(nèi)容物釋放到胞外環(huán)境中，所釋放的腔內(nèi)囊泡為外泌體[3]。有研究表明外泌體的釋放主要由Rab家族蛋白調(diào)節(jié)，其中Rab27a 和Rab27b 控制不同階段外泌體分泌途徑[4]；其次，Rab35和Rab11也能調(diào)節(jié)其分泌。關(guān)于調(diào)節(jié)外泌體分泌機(jī)制學(xué)說(shuō)主要為ESCRT依賴(lài)機(jī)制、四跨膜蛋白依賴(lài)機(jī)制、脂質(zhì)依賴(lài)機(jī)制。

1.3 外泌體發(fā)揮效應(yīng)學(xué)機(jī)制 外泌體廣泛存在于體液中，是機(jī)體自身細(xì)胞產(chǎn)生，無(wú)免疫原性，無(wú)疑可以看成是“內(nèi)分泌”亞學(xué)科，通過(guò)自分泌、旁分泌、遠(yuǎn)分泌方式發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，與靶細(xì)胞作用方式如下：配體(即外泌體)與靶細(xì)胞膜蛋白受體相結(jié)合方式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；外泌體與靶細(xì)胞膜融合，釋放其內(nèi)容物到靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)生效應(yīng)作用；外泌體被內(nèi)吞影響靶細(xì)胞功能[5]。上述機(jī)制可能單一發(fā)生或者混合發(fā)生，在細(xì)胞不同應(yīng)激狀態(tài)，其機(jī)制可能會(huì)發(fā)生變化，這仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，從而便于深入干預(yù)其中某個(gè)機(jī)制環(huán)節(jié)更好的為臨床服務(wù)。

2 外泌體傳輸microRNA在心血管疾病中的作用

來(lái)源于母體細(xì)胞的外泌體攜有蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA等生物活性物質(zhì)，不僅反映其細(xì)胞來(lái)源，而且體現(xiàn)細(xì)胞生理病理狀態(tài)。此外，絕大多數(shù)血漿的microRNA包裹在外泌體或RNA-蛋白復(fù)合物，這使外泌體microRNA很可能成為心血管疾病診斷標(biāo)志物。當(dāng)心肌受損時(shí)，心肌細(xì)胞就會(huì)釋放特異性microRNA入血液循環(huán)中。Kuwabara等研究29個(gè)急性冠脈綜合癥患者和24個(gè)健康人的血漿microRNA變化，比較這兩組人群血漿心肌特異性microRNA-1、microRNA-133a水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合癥患者血漿microRNA-1、microRNA-133a水平明顯升高，而且microRNA-133a以外泌體方式釋放到血液中[6]。此外，有研究表明血漿microRNA比肌鈣蛋白(TnT、TnI)更早更快釋放入血，microRNA很可能以外泌體運(yùn)輸，microRNA更有判斷預(yù)后意義的價(jià)值。Matsumoto等[7]研究發(fā)現(xiàn)外泌體傳輸microRNA能預(yù)測(cè)急性心肌梗死后發(fā)生缺血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。他們檢測(cè)急性心肌梗死后發(fā)生心力衰竭患者血漿中377種microRNA，發(fā)現(xiàn)p53調(diào)控的microRNA-192、microRNA-194、microRNA-34水平明顯升高，且富集在外泌體，這三種microRNA與患者急性心肌梗死1年后發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此這便于指導(dǎo)臨床上醫(yī)護(hù)人員早期干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞遷移及增生、炎細(xì)胞浸入等是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素。研究表明外泌體是參與上述細(xì)胞交流的重要介質(zhì)。kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(KLF2)有抗炎，穩(wěn)定血管內(nèi)皮，防止血栓形成等作用，在抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用。Hergenreider等[8]研究表明過(guò)表達(dá)KLF2內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體，可以減輕ApoE-/-小鼠的血管動(dòng)脈粥樣硬化。在體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)這效應(yīng)來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞主動(dòng)分泌的外泌體攜帶的microRNA-143/145(為KLF2的下游靶點(diǎn))，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞表型改變。此外，平滑肌細(xì)胞分泌的外泌體可通過(guò)旁分泌方式調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能。人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HAoSMCs)與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)共孵育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HUVECs自噬被抑制，進(jìn)一步證實(shí)HAoSMCs分泌攜帶microRNA-221/222的外泌體，通過(guò)PTEN/Akt通路抑制HUVECs自噬調(diào)節(jié)血管功能[9]。另一項(xiàng)研究表明，過(guò)表達(dá)KLF5血管平滑肌細(xì)胞通過(guò)分泌含有microRNA-155外泌體，傳送給內(nèi)皮細(xì)胞，損害內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，破壞內(nèi)皮屏障的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性增加，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。此外，巨噬細(xì)胞來(lái)源泡沫細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡(包括外泌體)，通過(guò)整合素及下游的ERK/AKT機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白和黏著斑，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和黏附[11]。以上研究表明外泌體介導(dǎo)細(xì)胞間的交流在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

2.2 高血壓、肺動(dòng)脈高壓 腎素-血管緊張素系統(tǒng)在高血壓病理中發(fā)揮著重要的作用。有研究表明在心臟壓力負(fù)荷情況下，心肌細(xì)胞分泌攜帶AT1R的外泌體入血，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)中的血壓變化。在AT1R基因敲除小鼠中，外源性輸入攜帶AT1R的外泌體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶AT1R的外泌體被骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞及腸系膜阻力血管攝取，恢復(fù)了AngⅡ誘導(dǎo)的血壓變化[12]。因此，在壓力負(fù)荷下心肌細(xì)胞分泌的攜帶AT1R的外泌體，在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。Gildea等[13]研究表明尿液來(lái)源的外泌體攜帶47種microRNA可能與個(gè)體血壓對(duì)鹽敏感性有很大的關(guān)聯(lián)性。這兩項(xiàng)研究表明外泌體在高血壓病理中發(fā)揮著不可忽視的作用。肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病率高、危害性強(qiáng)、病死率高的疾病，因而研究其病理生理對(duì)指導(dǎo)臨床治療發(fā)揮著不可忽視的作用。有研究表明在肺動(dòng)脈高壓中，肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(PAEC)與肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)通過(guò)外泌體進(jìn)行信息交流促進(jìn)疾病的發(fā)展。PASMC分泌攜帶microRNA-143-3p的外泌體促進(jìn)PACE炎癥和血管生成效應(yīng)，干擾外泌體攜帶的microRNA-143-3p阻斷了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[14]。與之相反，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體逆轉(zhuǎn)了野百合堿誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)是由于外泌體攜帶不同microRNA介導(dǎo)不同的效應(yīng)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的泌體攜有高水平的microRNA-34a、-122、-124、-127，這4種microRNA具有抗炎、抗增殖效應(yīng)[15]。綜上所述研究表明攜帶不同microRNA的外泌體在肺動(dòng)脈高壓中發(fā)揮著不同的作用，為肺動(dòng)脈高壓治療提供新的方向和靶向治療。

2.3 心肌梗死、缺血再灌注損傷 心肌梗死是心血管疾病患者病死的主要病因，近年來(lái)研究表明外泌體是心肌梗死的重要介質(zhì)。Gallet等[16]表明心肌球細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)心肌內(nèi)注射，減少豬的急性心肌梗死面積，改善射血分?jǐn)?shù)，同時(shí)改善了慢性病理性重塑(減少疤痕面積、改善纖維化、增加血管密度)。目前急性心肌梗死治療措施主要是血運(yùn)重建，其雖在一定程度上減少患者的病死率和改善預(yù)后，但缺血再灌住損傷大大減弱其療效。Vicencio等[17]研究表明血液來(lái)源的外泌體改善了心肌缺血再灌注損傷，該機(jī)制是通過(guò)外泌體膜的HSP70結(jié)合在心肌細(xì)胞膜上TLR4，進(jìn)而激活ERK/p38MAPK/HAP27發(fā)揮心臟保護(hù)作用。此外，Liu等[18]研究表明在體外實(shí)驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體減少H2O2誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞的ROS產(chǎn)生，通過(guò)AMPK/mTOR和Akt/mTOR信號(hào)通路增加自噬水平，最終抑制細(xì)胞凋亡。而且注射間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體減少缺血再灌住損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和梗死面積，上調(diào)自噬相關(guān)蛋白，改善心臟功能。以上研究為我們理解心肌梗死和缺血再灌注損傷提供新的機(jī)制，為尋求更好的治療方案提供新的指導(dǎo)方向。

2.4 心力衰竭 心力衰竭是心臟泵功能障礙導(dǎo)致能量供不應(yīng)求，引起體循環(huán)和(或)肺循壞淤血的綜合征。有研究表明microRNA或攜帶microRNA的外泌體與心衰疾病預(yù)后相關(guān)，外泌體攜帶microRNA能預(yù)測(cè)急性心肌梗死后發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，有研究顯示外泌體參與心臟細(xì)胞間的信息交流。Bang等[19]研究表明心臟成纖維細(xì)胞來(lái)源的外泌體攜帶micro-21*(microRNA-21主要存在于成纖維細(xì)胞中，micro-21*存在于成纖維細(xì)胞分泌的外泌體中)，被心肌細(xì)胞攝取，靶向調(diào)節(jié)SORBS2和PDLIM5促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中通過(guò)注射micro-21*抑制劑逆轉(zhuǎn)了微泵注射AngⅡ誘導(dǎo)心臟肥大效應(yīng)。這進(jìn)一步表明外泌體以旁分泌方式在心臟細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要的作用。

2.5 其他 除上述外，有研究顯示外泌體在糖尿病心肌病中發(fā)揮著不可忽視的作用。Wang等[20]研究顯示，成年2型糖尿病大鼠的心肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共孵育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及血管形成，這一效應(yīng)來(lái)源于病理狀態(tài)下的心肌細(xì)胞分泌高水平micro-320外泌體，被內(nèi)皮細(xì)胞攝取并靶向調(diào)節(jié)其下游基因IGF-1、HSP20及Ets2影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，這效應(yīng)可被外泌體形成或釋放的抑制劑GW4869取消。而且，過(guò)表達(dá)micro-320抑制心臟內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及血管形成，敲除micro-320的作用與之相反。這為糖尿病心肌病血管異常治療提供新的方向。另有研究提示膿毒癥中心肌損傷被間充質(zhì)干細(xì)胞“營(yíng)救”，這主要來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞分泌攜帶micro-223的外泌體，靶向調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞Sema3A和Stat3，抑制炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[21]。提示攜帶micro-223的外泌體可能是膿毒性心肌病的心臟保護(hù)劑，但這仍需大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3 干細(xì)胞分泌的外泌體治療前景

干細(xì)胞移植減少埂塞面積、改善左室射血分?jǐn)?shù)、增加血管密度和維持心臟功能成為心臟再生學(xué)中的熱點(diǎn)。在動(dòng)物模型上用干細(xì)胞移植改善急性心肌梗死后的心臟功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植到梗死附近的干細(xì)胞大多沒(méi)有轉(zhuǎn)化為心肌組織(比如心肌細(xì)胞)，且移植2周后存在的干細(xì)胞少于6%[22]。這提示其他機(jī)制參與心臟修復(fù)過(guò)程。最近越來(lái)越多的研究者認(rèn)為是干細(xì)胞旁分泌的活性物質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。最新研究顯示干細(xì)胞分泌的物質(zhì)減輕心臟損傷主要是外泌體，外泌體攜帶的蛋白質(zhì)、microRNA等活性物質(zhì)可以修復(fù)細(xì)胞損傷。Feng等[23]研究表明用缺血預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心肌梗死，減少心肌細(xì)胞凋亡和心臟纖維化，這效應(yīng)來(lái)源其分泌攜帶microRNA-22的外泌體被心肌細(xì)胞攝取并靶向調(diào)節(jié)下游的甲基-CpG結(jié)合蛋白2發(fā)揮心臟保護(hù)作用。此外，還有Ibrahim等[24]研究表明人源性心肌球細(xì)胞分泌的外泌體減少心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和血管形成，而且在體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注射人源性心肌球細(xì)胞來(lái)源的外泌體復(fù)制出其母細(xì)胞對(duì)心臟保護(hù)的作用，進(jìn)一步證實(shí)這效應(yīng)可能來(lái)源于外泌體富含micro-146發(fā)揮的作用。Khan等[25]研究表明在急性心肌梗死模型中，胚胎干細(xì)胞來(lái)源的外泌體促進(jìn)新生血管形成、增強(qiáng)心肌細(xì)胞存活，而且促進(jìn)心臟祖細(xì)胞的存活和增殖，進(jìn)一步證實(shí)是外泌體攜帶的micro-294促進(jìn)心臟祖細(xì)胞存活和增殖。以上研究表明外泌體在心臟治療中，不僅無(wú)免疫原性和致畸胎性，并顯示很好的安全性，復(fù)制出干細(xì)胞修復(fù)心臟的效益，這無(wú)疑促進(jìn)干細(xì)胞源的攜帶micro-RNA外泌體在心血管疾病治療中的快速發(fā)展。當(dāng)然，外泌體臨床治療仍需不斷努力探索中。

綜上所述，外泌體傳輸microRNA廣泛參與心血管疾病，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體在心血管疾病治療中體現(xiàn)更大的優(yōu)越性。雖然外泌體研究仍存在很多不明確問(wèn)題，如外泌體半衰期、治療方式影響、外泌體療程等。但對(duì)外泌體在心血管疾病方面的研究目前正處于初級(jí)階段，隨著生物科學(xué)技術(shù)發(fā)展，相信將來(lái)外泌體在心血管方面的研究將取得較好的治療前景。

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