抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

葉璐，羅紅

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都610041)

隨著抗腫瘤藥物的更新和放療技術(shù)的進(jìn)步，惡性腫瘤患者生存率提高、生存周期延長。然而，抗腫瘤藥物的廣泛使用也伴隨著其導(dǎo)致的心血管毒性不良事件增加，影響患者的生存率和生活質(zhì)量。近年來腫瘤心臟病學(xué)迅速發(fā)展，在維持化療藥物療效的同時(shí)，降低其心血管毒性，減少化療后心血管損傷成為研究熱點(diǎn)?？鼓[瘤藥物所致心血管毒性分為兩型：Ⅰ型為劑量依賴性，不可逆，以蒽環(huán)類為代表；Ⅱ型為非劑量依賴性，可逆，以曲妥珠單抗為代表[1]。心血管毒性可為亞臨床表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)，包括心室去極化/復(fù)極化及QT間期異常、心律失常、左室射血分?jǐn)?shù)及短軸縮短率下降、不可逆的充血性心力衰竭、高血壓及凝血系統(tǒng)功能改變等。影像學(xué)檢查是監(jiān)測心血管毒性的重要手段之一，其敏感性好、準(zhǔn)確度高、可重復(fù)性強(qiáng)，有助于心血管損傷的早診斷、早干預(yù)。研究抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制可了解抗腫瘤藥物引起的心血管細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞及組織的病理表現(xiàn)、心血管系統(tǒng)的病理生理學(xué)變化，有助于解釋心血管毒性的影像學(xué)表現(xiàn)，也可為探索早期檢出心血管毒性的影像學(xué)方法提供幫助。此外，了解抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制對預(yù)防及處理相關(guān)心血管并發(fā)癥也有重要意義?，F(xiàn)就不同種類抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 蒽環(huán)類藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制

蒽環(huán)類藥物是一種由鏈霉素衍生而來的藥物，包括阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素等，用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、骨髓瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病等。蒽環(huán)類藥物所致心肌病是最早被報(bào)道的化療藥物心血管毒性表現(xiàn)。蒽環(huán)類藥物的心血管毒性屬于Ⅰ型。

蒽環(huán)類藥物的確切作用機(jī)理仍不清楚，曾有多種理論被提出，包括抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄、產(chǎn)生自由基、引起DNA損傷和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、DNA烷化、DNA交聯(lián)、干擾DNA解旋、脂質(zhì)氧化引起的膜損傷、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ等。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心血管毒性的可能機(jī)制之一為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。拓?fù)洚悩?gòu)酶在DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和重組過程中起著關(guān)鍵作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα存在于快速增殖的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞中，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ存在于心肌細(xì)胞中，這兩種酶都可被蒽環(huán)類所破壞。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ被破壞可導(dǎo)致心肌細(xì)胞DNA斷裂和細(xì)胞凋亡[2]。研究[3]表明，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ基因敲除小鼠的心肌細(xì)胞相比，暴露于阿霉素的野生型小鼠的心肌細(xì)胞存在腫瘤抑制蛋白p53基因及β-腎上腺素信號通路激活，并伴有線粒體功能、氧化磷酸化和凋亡通路功能異常。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心血管毒性的可能機(jī)制還有Rac1介導(dǎo)的NADPH氧化酶激活，導(dǎo)致活性氧生成、c-kit心臟祖細(xì)胞減少，使心肌細(xì)胞更易受到傷害，并通過抑制NRG-1和ErbB受體使生存信號通路受損[4]。此外還有以下機(jī)制可能導(dǎo)致心血管毒性，包括53通路上調(diào)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶介導(dǎo)的肌絲凋亡；通過抑制心臟祖細(xì)胞及GATA-4造成肌絲蛋白合成受抑制；鈣超負(fù)荷引起的心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變；通過下調(diào)AMP激活的蛋白激酶造成心臟能量代謝改變[5]。尚不清楚以上哪種機(jī)制對心肌細(xì)胞的作用最為顯著，但最終可能均導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[6]。暴露于蒽環(huán)類藥物者的心肌細(xì)胞活檢可見線粒體腫脹和染色質(zhì)凝聚，均為凋亡典型表現(xiàn)。心肌細(xì)胞無法再生，未死亡的心肌細(xì)胞通過肥大以維持心輸出量。心肌細(xì)胞肥大、心臟壁變薄、間質(zhì)纖維化最終可導(dǎo)致心室重構(gòu)。

蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心血管毒性可通過其作用的急劇程度進(jìn)行分類。急性心血管毒性罕見，發(fā)生在不到1%的患者中，在用藥當(dāng)時(shí)或用藥后1周內(nèi)發(fā)生，其特征是心肌收縮性短暫下降。慢性心血管毒性更為常見，可被進(jìn)一步分為早發(fā)性(服藥后1年內(nèi))與遲發(fā)性(服藥結(jié)束后1年以上)。充血性心力衰竭(CHF)是蒽環(huán)類藥物心血管毒性最常見臨床表現(xiàn)。阿霉素所致CHF的發(fā)生率為劑量依賴性[7]。同步進(jìn)行的放射治療會加重蒽環(huán)類導(dǎo)致的心臟毒性。最近一項(xiàng)對霍奇金淋巴瘤幸存者的研究[8]表明，同時(shí)接受縱隔放射治療的患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)更大。隨著癌癥患者生存率提高，蒽環(huán)類治療結(jié)束后2年內(nèi)發(fā)生的心血管毒性越來越受到重視，有必要對這些患者進(jìn)行長期心血管功能監(jiān)測[9]。

2 微管靶向藥物心血管毒性的發(fā)生機(jī)制

微管靶向藥物如紫杉類藥物是一種從植物中分離出來的化療藥物。紫杉醇和多西紫杉醇分別提取自短葉紅豆杉和歐洲紅豆杉，用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤。紫杉類藥物在細(xì)胞內(nèi)通過結(jié)合微管來促進(jìn)微管聚合和失活，最終抑制細(xì)胞分裂。紫杉醇引起心血管毒性的可能機(jī)制是大量組胺釋放。在動物實(shí)驗(yàn)中，刺激心臟組織中的組胺受體可導(dǎo)致傳導(dǎo)受干擾及心律失常。此外，紫杉醇還可作用于細(xì)胞器進(jìn)而引起心肌損傷[10]。

與這類藥物相關(guān)的最常見的心血管不良事件是心律失常(包括心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯)和心肌缺血。該類藥物用于之前存在心臟疾病的患者或與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時(shí)發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，紫杉醇和蒽環(huán)類聯(lián)用會使CHF的發(fā)生率升高，原因可能是兩者的相互作用使蒽環(huán)類消除減少，導(dǎo)致蒽環(huán)類血漿濃度升高。

3 小分子酪氨酸激酶抑制劑心血管毒性的發(fā)生機(jī)制

蛋白激酶在各種細(xì)胞過程中起著重要作用，包括細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)錄、運(yùn)動和細(xì)胞間的聯(lián)系。酪氨酸激酶(TK)是蛋白激酶中一類大的亞家族，負(fù)責(zé)參與生理性的可逆的多肽磷酸化，從ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移磷酸鹽，從而調(diào)節(jié)參與癌癥進(jìn)展的信號通路功能[11]。基于這一機(jī)理，一些酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已被作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，其治療的腫瘤包括白血病、乳腺癌、腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤等。研究者在使用TKI治療的患者中已觀察到心血管毒性。

伊馬替尼是首批TKI藥物之一，靶向針對原癌基因BCR-ABL1酪氨酸激酶。小鼠模型研究表明，伊馬替尼可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)死亡途徑激活，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能改變和心肌細(xì)胞死亡。自最初的報(bào)告以來，已有多項(xiàng)研究表明伊馬替尼可引起心血管不良事件[12，13]，如心律失常、CHF、血管性水腫及左心室功能異常等[14]。

第二代TKI包括達(dá)沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。BCR-ABL1癌基因多態(tài)性可降低TKI的結(jié)合親和力，產(chǎn)生對TKI的獲得性耐藥。在此基礎(chǔ)上，研究者成功研制出尼洛替尼，其有效性為伊馬替尼的30倍。尼洛替尼可引起QT間期延長，原因可能是尼洛替尼對hERG基因(又稱KCNH2基因)有抑制效應(yīng)。hERG基因編碼鉀離子通道的α亞單位(Kv11.1)，Kv11.1負(fù)責(zé)心臟組織中延遲整流鉀離子電流，尼洛替尼阻斷該離子通道從而導(dǎo)致QT波受干擾[15]。另外，尼洛替尼可促進(jìn)Caspase-3/7誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，增加活性氧的生成，并改變正常心肌細(xì)胞的形態(tài)，形成伸長且具有濃縮細(xì)胞核的心肌細(xì)胞[16]。在使用尼洛替尼的慢性粒細(xì)胞白血病患者中，心血管不良事件如快速進(jìn)行性外周動脈閉塞性疾病、心肌梗死和猝死等也被報(bào)道[17]。雖然尼洛替尼和伊馬替尼有共同的靶點(diǎn)，但與伊馬替尼相比，尼洛替尼的心血管事件發(fā)生率高得多。這表明尼洛替尼與心血管不良事件的相關(guān)性很可能并非由于靶點(diǎn)效應(yīng)所致。尼洛替尼有促進(jìn)動脈粥樣硬化的效應(yīng)，可導(dǎo)致血管狹窄和血管痙攣，加上尼洛替尼可增加膽固醇和空腹血糖水平，這些效應(yīng)都可能引發(fā)心血管不良事件[18]。博舒替尼是另一種第二代TKI，它的靶點(diǎn)是BCR-ABL1和SRC，用于治療對伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病患者。10%的使用博舒替尼治療的患者可發(fā)生心臟不良事件，主要臨床表現(xiàn)為高血壓[19]。

帕納替尼是第三代TKI，具有廣泛的抑制譜，包括BCR-ABL1、SRC、成纖維細(xì)胞生長因子受體、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等。帕納替尼可在26%的患者中引起高血壓，原因可能是其對VEGFR的抑制作用[20]。VEGF信號通路在保護(hù)血管內(nèi)皮的活性和結(jié)構(gòu)方面起著重要作用。刺激VEGFR-2可激活磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B，后兩者可傳播促生存信號—內(nèi)皮型一氧化氮合酶，并促進(jìn)有效的血管擴(kuò)張劑如前列環(huán)素的產(chǎn)生。因此，抑制VEGF信號級聯(lián)反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，降低毛細(xì)血管密度和毛細(xì)血管擴(kuò)張反應(yīng)，形成微血管稀疏的表現(xiàn)[21]。

舒尼替尼和索拉非尼是多個(gè)激酶的抑制劑，其靶點(diǎn)參與腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，其中含多個(gè)與脈管系統(tǒng)相關(guān)的TK受體靶點(diǎn)，包括三種VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)、兩種PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)、KIT原癌基因受體絡(luò)氨酸激酶(KIT)及FMS相關(guān)絡(luò)氨酸3(FLT3)等等。舒尼替尼對脈管系統(tǒng)相關(guān)靶點(diǎn)的作用可能引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。舒尼替尼可引起左心室射血分?jǐn)?shù)降低和CHF，發(fā)生率分別為11%和8%。索拉非尼可引起缺血性心臟病，其中包括心肌梗死(發(fā)生率約3%)[22]。舒尼替尼和索拉非尼均可引起心房血栓和高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[23]。包括舒尼替尼在內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子信號通路(VSP)抑制劑誘導(dǎo)高血壓的機(jī)制可能有：VEGF可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種血管舒張劑，包括一氧化氮、前列環(huán)素，并降低血管舒張劑內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生；VEGF表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞及腎臟，兩者均在細(xì)胞增殖和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起重要作用，VSP抑制劑可直接損傷腎小球，引起腎源性高血壓；VSP抑制劑可促使微血管的解剖結(jié)構(gòu)改變(如血管稀疏)或功能改變，從而增加外周血管阻力并導(dǎo)致高血壓[24]。此外，舒尼替尼還可引起冠狀動脈異常，其機(jī)制可能是作用于心臟周細(xì)胞(包繞在血管周圍的具有收縮性的細(xì)胞)的PDGFRβ從而引起冠狀動脈微血管功能異常[25]。

4 單克隆抗體心血管毒性的發(fā)生機(jī)制

近年來分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展推動了包括單克隆抗體在內(nèi)的靶向抗腫瘤生物制劑的發(fā)展，這些單克隆抗體包括以B淋巴細(xì)胞抗原跨膜結(jié)構(gòu)域4超家族成員1(MS4A1，又稱CD20)為靶點(diǎn)的利妥昔單抗，以erb-b2受體酪氨酸激酶2(ERBB2，又稱HER2)為靶點(diǎn)的曲妥珠單抗，以血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)為靶點(diǎn)的貝伐單抗。有數(shù)據(jù)顯示單克隆抗體可引起心血管不良事件，在2004～2010年，曲妥珠單抗的心血管毒性事件報(bào)告數(shù)量最多，其次是貝伐單抗[26]。

曲妥珠單抗是一種單克隆抗體，1998年被批準(zhǔn)用于治療ERBB2過表達(dá)的乳腺癌。然而心臟細(xì)胞表達(dá)的ERBB2在心臟功能的維持中起重要作用[27]。曲妥珠單抗可引起心臟ERBB2表達(dá)異常。ERBB2缺失的小鼠具有擴(kuò)張性心肌病的表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)說明曲妥珠單抗引起心血管毒性的機(jī)制可能是心臟細(xì)胞ERBB2信號通路受抑制。曲妥珠單抗所致心血管毒性的臨床表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)下降、CHF及擴(kuò)張性心肌病等。

貝伐單抗在2004年被批準(zhǔn)為血管生成抑制劑，它通過抑制VEGFA酪氨酸激酶活性而發(fā)揮作用，可阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)。由于VEGFA受抑制，天然血管擴(kuò)張劑一氧化氮的產(chǎn)生減少，于是血管收縮增加，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高。薈萃分析顯示貝伐單抗與高血壓病有顯著相關(guān)性，低劑量和高劑量的相對風(fēng)險(xiǎn)分別為3%和7.5%[28]。貝伐單抗治療后隨訪18個(gè)月數(shù)據(jù)顯示心衰和心肌病的發(fā)生率分別為2.2%和3%[29]。

5 烷化劑心血管毒性的發(fā)生機(jī)制

烷化劑中的氮芥類(如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺)和含鉑分子(如順鉑)是最古老的抗腫瘤藥物。它們通過與帶負(fù)電荷的DNA位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致DNA鏈斷裂和DNA鏈交聯(lián)。環(huán)磷酰胺是一種在激活后形成烷基化分子與DNA結(jié)合的藥物，鏈內(nèi)及鏈間DNA斷裂可導(dǎo)致DNA復(fù)制抑制、細(xì)胞凋亡增多。高劑量環(huán)磷酰胺可引起心血管毒性。環(huán)磷酸胺所致心血管毒性的臨床表現(xiàn)包括心包積液、心包炎、可逆的心臟收縮功能下降、心衰等。異環(huán)磷酰胺是合成的環(huán)磷酰胺類似物，與環(huán)磷酰胺有相似的作用機(jī)制，也具有劑量依賴性的急性心血管毒性作用[7]。順鉑可能引起不良心血管事件如深靜脈血栓、肺栓塞。順鉑還可能與遲發(fā)性心血管毒性有關(guān)，可在初始治療后10～20年發(fā)生心肌梗死、心絞痛等臨床表現(xiàn)及左心室收縮射血分?jǐn)?shù)異常等亞臨床表現(xiàn)[30]。

綜上所述，包括靶向藥物在內(nèi)的抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)為腫瘤治療提供了更多有效的方案，藥物不良反應(yīng)也伴隨而來。心血管毒性是一些抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)，這些抗腫瘤藥物包括蒽環(huán)類藥物、微管靶向藥物、小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體及烷化劑等。不同類型的藥物造成心血管毒性的機(jī)制各異。進(jìn)一步研究抗腫瘤藥物的心血管毒性作用機(jī)制有助于探索相應(yīng)的應(yīng)對措施。在維持抗腫瘤藥物療效的同時(shí)降低其心血管毒性將是研究者們未來的目標(biāo)。