蛋源性活性組分對炎癥性腸病的緩解作用研究進展

張夢雅，趙 燕，徐明生，姚 瑤，汪 雄，涂勇剛,*

（1.江西農(nóng)業(yè)大學 江西省天然產(chǎn)物與功能食品重點實驗室，江西 南昌 330045；2.南昌大學 生物質轉化教育部工程研究中心，江西 南昌 330047）

人體腸道系統(tǒng)長期受到微生物、外來抗原和有害分子物質的侵害，并產(chǎn)生過量的活性氧和自由基。過量的活性氧和自由基會引起細胞內氧化-還原失衡，產(chǎn)生氧化應激，同時也導致分泌過量的促炎細胞因子和激活免疫反應，進而形成腸道炎癥。炎癥性腸病是一種典型的慢性腸道炎癥性疾病，具有病程長、易反復發(fā)作且能增加患腸癌風險的特點，易對患者的生理、心理和生活質量產(chǎn)生不良影響[1]。

目前，常見的治療炎癥性腸病的藥物主要有氨基水楊酸類、類固醇激素和免疫抑制劑，其主要是通過抑制或調節(jié)過度的炎癥達到治療效果[2]。這些藥物治療雖然可以將患者病情控制在緩解期，但是具有顯著的副作用，包括增加患淋巴瘤、感染性并發(fā)癥、內分泌損傷和高血壓的風險，并且可能導致毒性危險因素的增加[3]。因此研究開發(fā)新的、安全的、具有治療或輔助治療炎癥性腸病功能的天然產(chǎn)物及其衍生產(chǎn)品成為越來越多研究者關注的重點。

近年來，越來越多的蛋源性活性組分被發(fā)現(xiàn)具有多種生物學活性或治療潛力。國內外許多研究已經(jīng)證實了來源于禽蛋的多肽、蛋白質和脂質具有良好的抗氧化和抗腸道炎癥效果，這為研究開發(fā)新型的抗腸炎藥物提供了新的策略。因此，本文對禽蛋的生物活性組分在抗氧化和抗炎活性方面的相關研究進展以及這些生物活性組分對炎癥性腸病的潛在治療或輔助治療的作用進行概述，并對其研究和應用進行展望，以期為蛋源性活性組分的進一步深入研究和開發(fā)利用提供參考。

1 炎癥性腸病的發(fā)病機制

炎癥性腸病是一種累及腸道的慢性非特異性炎癥疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）。UC是主要發(fā)生在結腸直腸伴隨有全腸段的炎癥，且損害基本集中在黏膜層和黏膜下層；而CD發(fā)生于所有腸段尤其是回腸組織伴隨有整個腸組織，呈現(xiàn)纖維樣變、腸道狹窄和瘺管的形成癥狀。

炎癥性腸病發(fā)病的影響因素尚未完全明確，目前認為是環(huán)境因素作用于遺傳易感人群，在腸道微生物菌群的作用下，啟動了非免疫和免疫應答，抗原的持續(xù)刺激或免疫調節(jié)紊亂最終導致免疫反應和炎癥。炎癥性腸病發(fā)病的影響因素主要包括環(huán)境因素、遺傳易感性、免疫反應、黏膜屏障受損以及腸道微生物菌群[4]。許多環(huán)境因素是誘發(fā)炎癥性腸病的潛在因素，如飲食、吸煙、精神壓力等。遺傳易感性的本質原因是自身病原性免疫反應抵抗共生菌抗原不足，易感基因的多態(tài)性常與CD和UC相關。固有免疫和特異性免疫功能異常會導致炎癥性腸病患者腸道炎癥的異常反應。腸道黏膜屏障的完整性被破壞，使得腸道細菌、毒素和抗原等物質進入固有層，激活固有層免疫細胞誘發(fā)過度的黏膜免疫和腸道炎癥。人類腸道微生物群起著維持腸道屏障和腸道微生物穩(wěn)態(tài)的功能，腸道菌群的失衡是炎癥性腸病發(fā)病的另一主要因素。

細胞因子是機體免疫細胞和非免疫細胞分泌的作用于局部或全身性炎癥的具有免疫調節(jié)功能的蛋白質或小分子多肽。細胞因子可激活T細胞并使其分化，從而導致T細胞調節(jié)異常和調節(jié)型T細胞（regulatory cell，Treg）/輔助型T細胞（T helper cells，Th）1、Th2和Th17細胞在激活狀態(tài)下失衡，加劇了腸道炎癥疾病的發(fā)展和惡化[5]。根據(jù)細胞因子在炎癥反應中的不同作用可將其分為促炎細胞因子和抗炎細胞因子[6]。促炎細胞因子包括白介素（interleukin，IL）-6、IL-12、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和干擾素（interferon，IFN）-γ等。IL-6是免疫細胞在IL-1、TNF或細胞內毒素刺激下分泌的，參與Th1和Th17細胞免疫應答。IL-6能夠誘導Th17細胞產(chǎn)生IL-21并通過正反饋誘導IL-23R的表達，同時IL-21誘導信號轉導及轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）-3表達，并與IL-23系統(tǒng)共同誘導視黃酸受體相關孤兒受體（retinoic acid receptorrelated orphan receptor，ROR）-γt表達，促進IL-17的產(chǎn)生，從而參與CD的形成[7]。TNF-α是巨噬細胞或T細胞等在內毒素等作用下產(chǎn)生的能夠誘導細胞增殖、分化和凋亡，增加其他細胞因子、趨化因子的生成以及黏附分子表達的非糖蛋白[8]。TNF-α通過與不同的受體（TNFR1和TNFR2）結合從而產(chǎn)生不同的效果。TNF-α與TNFR1結合后，通過激活半胱天冬酶和核轉錄因子（nuclear factor，NK）-κB介導細胞凋亡，誘導炎性因子、趨化因子的轉錄，造成急性免疫反應；TNFR2可促進T細胞增殖分化，破壞腸上皮細胞間的緊密連接，損害腸道黏膜的屏障作用，加速腸道炎癥的形成[9]。IFN-γ主要由抗原和絲裂原激活的CD4+T細胞和CD8+T細胞分泌產(chǎn)生，主要作用是使細胞表達主要組織相容性復合物Ⅱ類抗原，改變上皮細胞膜緊密連接的膜微區(qū)中的蛋白質和脂質組成，導致慢性腸道炎癥和黏膜損傷。與促炎細胞因子相對的是抗炎細胞因子如IL-4、IL-5、IL-10和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等，它們具有減緩炎癥的作用。目前已有臨床利用IL-10以及抗TNF單克隆抗體等治療炎癥性腸病的研究[10]。

許多研究表明，在炎癥性腸病的發(fā)病過程中，CD與UC的發(fā)病機制不盡相同（圖1）。許多研究已經(jīng)闡明CD與Th1、Th17細胞介導的IL-6、IL-12、TNF-α、IL-17、IL-22和IL-23等促炎細胞因子的分泌有關；UC則與Th2細胞介導的IL-4、IL-5、IL-13等促炎細胞因子的分泌有關[11-12]。

圖1 炎癥性腸病的發(fā)病機制示意圖Fig.1 Schematic representation of the pathogenesis of inf l ammatory bowel disease

2 炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方法與膳食介導策略的比較

目前炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方案主要從控制活動性炎癥和調節(jié)免疫紊亂兩方面著手，常用的藥物有水楊酸類、類固醇激素類和免疫抑制劑3 類。水楊酸類藥物如美沙拉嗪是目前輕中度UC患者誘導緩解以及維持治療的主要藥物，但其作用有限，且伴有惡心、腸道不適等不良反應。同時該藥物最適誘導緩解劑量仍有爭議，且維持治療的劑量也無統(tǒng)一標準[13]。糖皮質激素可迅速抑制炎癥，但不可用于維持治療，同時還會伴有對激素的依賴[14]。硫唑嘌呤可用于難治性CD的誘導緩解治療，因為其代謝產(chǎn)物可以抑制嘌呤合成，從而起到抑制T淋巴細胞和漿細胞增殖的作用，同時可促進T細胞凋亡[15]；但是該藥物的使用會增加患淋巴瘤的風險，停藥后患者白細胞計數(shù)減少。硫唑嘌呤不耐受或無效患者的誘導和維持緩解治療常用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤可阻斷DNA和RNA合成，從而抑制活化的外周T細胞產(chǎn)生抗炎活性。甲氨蝶呤的不良反應主要有胃腸道反應、骨髓移植、皮膚黏膜反應、肝毒性、間質性肺炎和機會性感染等[16]。

由于常規(guī)醫(yī)學治療存在顯著副作用和局限性，目前研究人員集中探索炎癥性腸病的新型治療策略。而膳食對腸道健康具有直接影響，研究發(fā)現(xiàn)各種膳食干預或營養(yǎng)補充劑在緩解以及恢復炎癥性腸病患者的病變方面具有有益效果[17-18]。炎癥性腸病患者特別是CD患者普遍存在體質量減輕、貧血等營養(yǎng)不良的現(xiàn)象，且缺乏葡萄糖、礦物質、維生素等基本營養(yǎng)元素，其中以蛋白質的缺失尤為明顯[19]；因此可以通過合理增加蛋白質的攝入從而改善其營養(yǎng)不良狀態(tài)，從而在一定程度上緩解炎癥性腸病。膳食干預雖然不能替代常規(guī)的醫(yī)療治療，但是卻能有效地促進黏膜愈合，降低炎癥因子，減少手術并發(fā)癥，同時還能夠誘導和維持緩解CD[20]。研究發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物如益生菌、益生元、氨基酸、多肽、蛋白質和脂質等具有緩解炎癥性腸病的作用[21]。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多功能性食品除具有營養(yǎng)功能外，還具有潛在的促進健康和治療性質。谷胱甘肽（glutataione，GSH）可降低炎性反應，防止腸黏膜的缺血再灌注損傷，降低腸黏膜的通透性，從而維持腸黏膜屏障的完整性，緩解炎癥性腸病[22]。Liu Xinxin等[23]發(fā)現(xiàn)給葡聚糖硫酸鈉（dxtran sulfate sodium，DSS）誘導的結腸炎大鼠補充氨基酸混合物可以使其腸黏膜再生/再上皮化，促進腸黏膜愈合，同時可以上調髓過氧化物酶的活性，降低炎癥性腸病的復發(fā)風險?；诎被岬娘嬍晨梢愿纳艭D患者的腸道通透性，研究進一步證明了基于肽的飲食在治療CD患者中的有效性[24]。N-3（ω-3）脂肪酸通過抑制IL-6的分泌，緩解三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導的大鼠腸炎早期的黏膜炎癥、潰瘍和損傷，減少回腸細胞浸潤和出血[25]。上述實驗表明具有抗炎癥和抗氧化性質的功能性成分如GSH、氨基酸、多肽和不飽和脂肪酸等在臨床前結腸炎模型中可以通過調節(jié)受試者和動物的免疫系統(tǒng)，減少體內炎癥達到緩解腸道炎癥的作用。與傳統(tǒng)炎癥性腸病治療方法相比，膳食干預對人體沒有侵略性，因此可以用于炎癥性腸病的預防和非藥物治療。

3 蛋源性活性組分對炎癥性腸病的緩解作用

禽蛋含有豐富的營養(yǎng)成分如蛋白質、維生素礦物質以及不飽和脂肪酸等，已經(jīng)證實這些營養(yǎng)素具有許多生物活性如抗菌、抗氧化以及抗炎等[26]。由于腸道中活化的炎癥細胞會產(chǎn)生更多的活性氧，導致組織損傷以及誘導氧化應激，使得體內產(chǎn)生促炎細胞因子和許多氧化分解產(chǎn)物，加重體內炎癥[27]；因此有效緩解炎癥性腸病的策略是通過外源性飲食提高抗氧化防御系統(tǒng)和抗炎癥防御系統(tǒng)。許多蛋源性活性組分已被證明具有潛在的抗氧化、抗炎作用，因此禽蛋中產(chǎn)生的外源性抗氧化、抗炎劑是在慢性腸道炎癥期間增強腸道系統(tǒng)抗氧化防御系統(tǒng)的潛在候選者。

3.1 蛋白質

禽蛋蛋白質已被廣泛研究，如雞蛋中的蛋清蛋白和蛋黃蛋白。蛋清蛋白包括卵轉鐵蛋白、卵白蛋白、卵黏蛋白、溶菌酶、抗生素蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制物、卵抑制劑和卵巨球蛋白等數(shù)百種蛋白質[26]。卵白蛋白是雞蛋中含量最高的蛋白質，研究表明其具有較強的抗氧化活性，能夠抑制脂質過氧化和金屬螯合[26]。卵轉鐵蛋白的功能類似于超氧化物歧化酶，能夠清除超氧陰離子自由基。研究表明結合了金屬離子的卵轉鐵蛋白具有更好的清除活性，在結合了不同金屬離子如Zn2+、Fe2+、Mn2+、Cu2+的卵轉鐵蛋白中，結合Cu2+的清除活性最好[28]。蛋黃蛋白主要是脂蛋白如卵黃高磷蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，可溶性蛋白質等數(shù)十種[26]。卵黃高磷蛋白是自然界磷酸化程度最高的糖蛋白，富含的絲氨酸使其能夠螯合大量金屬多價陽離子如Ca2+、Fe3+、Mg2+、Mn2+、Co2+等[29]，從而有效抑制蛋黃中的脂質被金屬離子氧化。這些蛋白質除本身具有抗氧化活性外，其水解或酶解產(chǎn)物常具有較高的抗氧化活性。

禽蛋蛋白除具有上述的抗氧化活性外，越來越多的證據(jù)顯示禽蛋蛋白質具有抗炎活性，且正被用于進行治療腸道疾病的研究，如雞蛋白能夠顯著降低促炎細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1b、IFN-C、IL-8和IL-17的局部表達，從而對DSS誘導的豬結腸炎模型具有一定的治療效果[30]；卵轉鐵蛋白能夠顯著抑制DSS誘導的結腸炎小鼠的結腸縮短以及TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ、MCP-1、IL-17A的表達，從而緩解小鼠的結腸炎進程[31]。

越來越多的研究顯示，蛋白質在體內經(jīng)過胃腸道一系列酶的作用下，主要是以氨基酸或多肽的形式發(fā)揮其生物學活性[32-33]。在抗炎或抗氧的分子機制方面，目前的研究多集中在通過氨基酸或小肽調節(jié)炎癥信號轉導的生物學機制。

3.2 多肽

禽蛋含有豐富的蛋白質資源，這些蛋白質經(jīng)胃腸道消化可以產(chǎn)生分子大小、凈電荷和溶解度各不相同的多肽。目前研究已經(jīng)證明多肽具有較好的抗炎效果，而蛋源性的多肽具有潛在的抗炎效果，并且多肽更容易穿過腸腔進入黏膜與靶生物分子如膜受體相互作用，而表現(xiàn)出更好的生物學活性，如抗氧化和抗炎活性[34]。蛋源性多肽的抗氧化活性主要取決于具有強活性氧清除能力的氨基酸含量、分子構象和分子內鍵。一般來說，含有Cys、Met、Trp、Tyr、Phe、Ser、His的多肽抗氧化活性較好[35]。近期研究表明，C-末端和N-末端區(qū)域的理化性質對肽的抗氧化能力具有影響，且功能肽的抗氧化效率由C端區(qū)域的氨基酸決定[36]。雞蛋蛋黃源的寡磷酸肽能抑制H2O2處理的Caco-2細胞中IL-8的分泌，同時通過上調GSH硫轉移酶（glutathione S-transferase，GST）、過氧化氫酶和鄰-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine synthetase，γ-GCS）含量提高胞內GSH濃度[37]。源于卵轉鐵蛋白的多肽可以抑制上皮炎性反應和緩解氧化應激[38]。Mine等[39]發(fā)現(xiàn)卵黃高磷蛋白磷酸肽（phosphopeptides，PPPs）及其衍生物具有一定的抗炎效果，用PPPs預處理Caco-2細胞后能抑制H2O2誘導的氧化應激釋放IL-8，達到抗炎效果。此外，其水解物可通過上調GSH合成并提高抗氧化酶活性達到良好的抗氧化效果[40]。這些抗氧化肽在接近活性氧產(chǎn)生位點時比脂肪酸更不穩(wěn)定更易氧化，從而起到保護細胞膜免受脂質氧化損傷的作用。

禽蛋蛋白源的多肽可以被傳遞到結腸上皮細胞中以降低炎癥并調節(jié)促炎信號傳遞活動。Hou Yuchen等[41]研究表明用二肽丙氨酸-谷氨酰胺喂養(yǎng)DSS誘導的結腸炎模型小鼠，能夠減少炎癥介質的表達，提高黏蛋白2和熱休克蛋白72的表達，從而增強小鼠黏膜的恢復。其他治療靶位點如食源肽能夠調節(jié)由IECs產(chǎn)生的與炎癥反應相關的細胞信號活動同樣引起研究人員的注意。谷氨酰肽已經(jīng)被開發(fā)作為增強劑并表現(xiàn)出誘導鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）活化和提升細胞內鈣水平的能力。谷氨酰肽包括γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-glutamyl cysteine，γ-EC）和γ-谷氨酰纈氨酸（γ-glutamyl valine，γ-EV），都是調節(jié)CaSR介導的細胞信號傳導事件的潛在變構激動劑，研究表明γ-EC和γ-EV在體外和體內炎癥性腸病模型中均具有抑制炎癥的作用[42]。

許多蛋源性多肽已相繼被證實具有抗氧化以及抗腸炎活性，如C-末端含有強活性氧清除能力氨基酸的多肽常表現(xiàn)出較好的抗氧化活性。并且多肽相較于其他大分子活性組分，其更易與腸道中的靶分子結合，進而被腸道吸收并發(fā)揮抗腸道炎癥的作用。

3.3 氨基酸

禽蛋中豐富的蛋白質經(jīng)胃腸道消化后產(chǎn)生大量氨基酸，近年來許多研究已經(jīng)證實某些氨基酸除作為蛋白質合成的底物外，還能通過自身及其代謝產(chǎn)物調節(jié)機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、營養(yǎng)物質代謝、抗氧化活性和抗炎活性。禽蛋中含有豐富的氨基酸如Asp、Leu、Ser、Lys、Phe、Val、Met、Ile、Cys、Tyr、His等，其中某些氨基酸已經(jīng)在腸道系統(tǒng)中表現(xiàn)出抗氧化應激活性[43]。如Katayama等[44]發(fā)現(xiàn)用Cys、Val、Ile、Leu、Thr等預處理后能夠抑制H2O2誘導Caco-2細胞的氧化應激。氨基酸的生物學活性主要取決于它們的側鏈基團，具有含硫側鏈基團的氨基酸如Met、Cys或芳香族側鏈基團的氨基酸如Tyr、Phe、Trp常具有抗氧化活性。Ronchi等[45]發(fā)現(xiàn)，給無蛋白質喂養(yǎng)的小鼠投喂Met能夠降低其體內活性氧水平，增加GSH含量，恢復肝臟的氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)。?；撬崾前腚装彼嵩诟闻K中代謝的最終產(chǎn)物，其本身具有抗氧化性質。在TNBS誘導的小鼠結腸炎模型中，補充?；撬崮軌蚪档退柽^氧化物酶活力并降低結腸組織中的活性氧生成[46]。結果表明，補充?；撬崮軌蛐迯徒Y腸中的氧化防御系統(tǒng)，從而降低腸道中的炎癥。

由于色氨酸參與免疫抑制，所以一直是研究的焦點，其在活化的吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）作用下被分解代謝從而參與調節(jié)免疫系統(tǒng)的體內平衡[47]。研究顯示Toll樣受體活化和TNF-α、INF-γ等炎性介質能夠誘導IDO活化、表達[48]。同時IDO的下游代謝產(chǎn)物可以誘導Th細胞分化為Treg細胞，并增加免疫抑制細胞因子的產(chǎn)生。在炎癥性腸病患者中已經(jīng)證實存在IDO過量表達和色氨酸減少的現(xiàn)象[49]；由于色氨酸代謝能夠誘導T細胞凋亡，DSS誘導的豬模型中色氨酸能夠降低促炎因子表達，從而證明了色氨酸能夠抑制Th1介導的炎癥反應[50]。谷氨酰胺是腸細胞的主要能量來源，具有促進黏膜細胞增殖、修復長皮層、維持腸黏膜屏障和增強免疫應答的作用，所以被認為是改善腸道健康的潛在治療物質。Beutheu等[51]確定谷氨酰胺和精氨酸補充劑能夠通過調節(jié)應激蛋白活化激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和激活核轉錄因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）活性，從而有效維持甲氨蝶呤誘導Caco-2模型腸道屏障的完整性并抑制炎癥反應。

總體來看，許多氨基酸具有抗氧化活性，特別是具有含硫側鏈基團以及芳香族側鏈基團的氨基酸，其能夠清除體內的活性氧或自由基，從而平衡體內的氧化還原狀態(tài)，緩解機體氧化應激[52]。同時，某些氨基酸如色氨酸、谷氨酰胺以及精氨酸等可以通過抑制促炎因子的分泌調節(jié)炎癥相關信號通路最終達到緩解炎癥性腸病的作用。

3.4 脂質

禽蛋蛋黃含有豐富的脂肪酸，主要包括飽和脂肪酸（棕櫚酸、硬脂酸和肉豆蔻酸）和不飽和脂肪酸（油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚油酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸），其中二十二碳六烯酸是人體內必需的ω-3多不飽和脂肪酸，其可通過影響免疫細胞和炎性細胞的功能來調節(jié)炎癥。許多研究表明多不飽和脂肪酸具有一定的抗炎和抗氧化效果，這是因為這些脂肪酸對花生四烯酸衍生的前列腺素和白三烯的形成具有抑制作用。Mahmoudi等[53]研究證實通過傳統(tǒng)方法飼養(yǎng)母雞所產(chǎn)的雞蛋蛋黃具有止痛抗炎的作用；黃志清等[54]發(fā)現(xiàn)長鏈ω-3多不飽和脂肪酸如二十二碳六烯酸在腸道上皮細胞中具有抗炎作用，這是由于二十二碳六烯酸在脂氧酶或阿司匹林環(huán)氧酶2作用下可以轉化為具有減少炎性細胞浸潤、抑制促炎細胞因子分泌和促進炎性細胞凋亡功能的化學介質消退素D和阿司匹林觸發(fā)消退素。研究證實，給DSS和TNBS誘導的結腸炎小鼠喂食阿司匹林觸發(fā)消退素D1和消退素D2能顯著提高兩種結腸炎模型中疾病活動指數(shù)，同時抑制促炎因子如TNF-α和IL-1β的分泌以及基因的表達[55]。Dona等[56]利用TNBS誘導的小鼠結腸炎模型研究細胞因子表達，結果表明喂食消退素E1可以抑制TNF-α、IL-12p40、吸入一氧化氮（inhaled nitric ocide，iNO）和環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）-2等促炎因子的表達。二十二碳六烯酸是人體內必需的ω-3多不飽和脂肪酸，其可通過影響免疫細胞和炎性細胞的功能來調節(jié)炎癥。

4 蛋源性活性組分抗腸炎的作用機制

不同信號通路在炎癥性腸病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用，目前研究證明促炎因子可以改變腸黏膜屏障功能，NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、酪氨酸激酶-信號轉導轉錄激活因子（janus kinase-signal transduction and transcription activator，JAK-STAT）等信號通路的轉導，這些通路成為潛在的炎癥性腸病研究和治療靶位點[57]。同時基于食源性活性組分的干預措施已經(jīng)顯示出食源性活性組分具有減輕腸道炎癥的治療作用，因此仍需要探索通過氨基酸、肽或蛋白質等調節(jié)炎癥信號轉導的生物學機制。

4.1 NF-κB信號通路介導的抗炎活性

NF-κB是存在于哺乳動物細胞中的轉錄因子，可以和多種基因的啟動子序列的特定位點結合而促進基因轉錄和表達，從而調控細胞凋亡、細胞黏附、細胞增殖、特異和非特異性免疫應答和炎癥等過程。氧化應激、促炎因子如TNF-α或細菌性化合物如脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等外源刺激物會誘發(fā)炎癥反應，而TNF-α和LPS則是強效的免疫系統(tǒng)刺激劑，能夠誘導kappa B抑制劑（kappa B inhibitor，IκB）磷酸化進而被蛋白酶降解，游離的NF-κB進入細胞核內與相應的調節(jié)因子結合，從而激活很多誘導促炎細胞因子的基因表達[58]。這些外源性刺激物還可以啟動非特異性免疫產(chǎn)生更多的促炎細胞因子如TNF、IFN和IL，這些促炎細胞因子反作用于NF-κB，進一步加重炎癥反應。然而具有抗炎活性的物質可以通過抑制NF-κB信號轉導下調促炎細胞因子的產(chǎn)生[59-60]。研究表明雞蛋膜蛋白酶解物及其超濾組分能夠有效抑制TNF-α和LPS誘導的IκBα磷酸化，減少p-IκB生成，從而下調促炎細胞因子的轉錄和表達，抑制炎癥的發(fā)展和擴大[61]。從雞蛋卵轉鐵蛋白中分離的三肽Ile-Arg-Trp在濃度為50 μmol/L時可通過抑制IκBα磷酸化阻斷NF-κB細胞信號通路，從而減少細胞膜上黏附分子表達，調控TNF-α誘導的細胞炎性反應[38]。研究表明，源于卵轉鐵蛋白的二肽Cys-Arg、Phe-Leu、His-Leu、Leu-Leu和Met-Lys通過抑制TNF-α誘導的Caco-2細胞IκB抑制劑的磷酸化，阻斷了NF-κB信號通路，抑制了促炎細胞因子如IL-8的分泌以及促炎細胞因子如TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1β和IL-12的基因表達，從而減輕了腸道炎癥[62]。Katayama[44]、Son[63]等發(fā)現(xiàn)許多氨基酸如His、Val、Leu等可通過抑制TNF-α誘導NF-κB活化、刺激κ1/Nrf2信號通路，從而抑制IL-8的分泌，上調GSH、GST和過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性，減少氧化應激緩解體內炎癥。

表1 蛋源性活性組分對炎癥性腸病緩解作用機制Table1 Mechanisms of bioactive egg components in alleviating inf l ammatory bowel disease

4.2 MAPK信號通路介導的抗炎活性

MAPK是真核細胞中高度保守的信號轉導通路，通過磷酸化核轉錄因子、細胞骨架蛋白及酶類等調節(jié)細胞增殖、分化和凋亡，與炎癥、腫瘤等多種疾病密切相關。其可以被一系列的胞外信號或刺激所激活，如細菌復合物、生長因子及促炎細胞因子等。促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IL-1β等不僅可以激活MAPK信號通路，還可以利用MAPK信號通路級聯(lián)反應放大炎癥反應；因此可以通過抑制促炎細胞因子激活MAPK信號通路達到緩解炎癥的作用。在TNF-α誘導Caco-2炎癥模型中，二肽γ-EC和γ-EV通過刺激Ca2+敏感受體CaSR磷酸化，使得CaSR-β-arrestin2與TNF-α相關受體競爭結合，下調TNF-α誘導細胞炎癥信號通路中JNK磷酸化，從而阻斷MAPK（JNK）通路激活，抑制由TNF-α誘導的細胞炎性反應[64]。Wang Xiong等[62]研究表明卵轉鐵蛋白衍生二肽CR、HC、LL，F(xiàn)L和MK可以抑制MAPK信號通路中的JNK和p38的磷酸化，降低促炎因子IL-8的分泌，從而發(fā)揮其抗炎活性。

蛋源性活性組分通過調控上述炎癥信號通路起到緩解炎癥性腸病的作用，研究表明不同的禽蛋蛋白源性活性組分調控的炎癥相關信號通路多不相同（表1）。許多研究顯示，這些活性組分通常通過多條信號通路共同調節(jié)機體炎癥反應，同時調控信號通路中炎癥相關細胞因子的表達。蛋源性活性組分通過信號通路緩解炎癥性腸病是一個復雜的過程，其具體的調控機制仍需要深入研究。

5 結 語

炎癥性腸病患者常伴有腸道的氧化應激和慢性炎癥，目前缺乏有效針對氧化應激和慢性炎癥且無副作用的醫(yī)療手段，這使得找到替代治療策略顯得至關重要。蛋源性活性組分已經(jīng)顯示出具有緩解甚至是輔助治療炎癥性腸病的作用，而有望成為治療炎癥性腸病的新策略；但是，蛋源性抗腸炎活性組分的分子作用機制、構效關系以及應用仍然有待進一步研究，現(xiàn)提出以下展望。

深入探究蛋源性各抗腸炎活性組分的分子作用機制。蛋源性活性組分可以通過調節(jié)促炎細胞因子的分泌以及相關信號通路等方面來緩解腸道炎癥并恢復腸黏膜內穩(wěn)態(tài)；但目前大多數(shù)研究都是集中在蛋源性氨基酸和多肽的抗炎生物活性上，對蛋源性蛋白質以及脂質的研究較少，并且多集中在對蛋源性活性組分的生物學功能的驗證上，對它們的具體分子作用機制研究甚少。

解析蛋源性抗腸炎活性組分的構效關系。蛋源性活性組分如蛋白質、多肽等的分子質量大小、帶電性質、側鏈基團都會影響其抗氧化與抗腸炎活性，現(xiàn)階段對蛋源性活性組分的構效關系研究較少，且多為理論推測，缺乏實驗依據(jù)；因此研究蛋源性活性組分的結構與活性之間的關系顯得尤為重要。解析蛋源性活性組分的構效關系可為其分子作用機制研究提供理論基礎。

蛋源性抗炎活性組分的開發(fā)利用。我國是世界上禽蛋產(chǎn)量最多的國家，目前占世界禽蛋總產(chǎn)量的42%左右，其產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值在國民經(jīng)濟中占有重要地位。禽蛋營養(yǎng)豐富，其中富含蛋白質與脂質，數(shù)百種結構不同的蛋白質又可為多肽的釋放提供豐富結構基礎。大量研究已經(jīng)證實蛋白質、脂肪、多肽等蛋源性活性組分具有抗氧化與緩解炎癥性腸病的作用，本團隊前期研究也發(fā)現(xiàn)皮蛋蛋白水解物和仿生酶酶解產(chǎn)物在體內外均具有一定的抗腸道炎癥的作用。因此，以禽蛋為原料篩選分離出更多的活性組分并深入研究其緩解炎癥性腸病的作用機制，可為構建以禽蛋為基礎的緩解炎癥性腸病的膳食策略與蛋源性抗腸炎產(chǎn)品的開發(fā)提供理論依據(jù)。

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