馬曉雯，羅婭紅

作者單位：

中國醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學影像科，沈陽 110042

近年來，乳腺癌以逐年上升的發(fā)病趨勢，已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性的第2大死因[1]。臨床實踐證明，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可明顯提高乳腺癌患者的生存率并改善預后。醫(yī)學影像技術是用于檢測和診斷的無創(chuàng)性工具，其功能強大。從乳腺X線攝影(mammography，MG)、超聲檢查(ultrasonography，US)、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)到MRI，應用于乳腺的檢查技術越來越多樣，從這些影像技術中獲取的疾病信息也越來越詳盡。然而，每個圖像包含很多不可視的信息，可為疾病的精確診斷提供幫助。因此，影像組學作為一種高通量提取特征的無創(chuàng)性新技術應運而生。

1 影像組學概述

影像組學這一概念由美國學者Gillies等[2]于2010年首次提出，經(jīng)荷蘭學者Lambin等[3]進一步完善，即“從放射影像中高通量提取成像特征并創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集”，此概念一經(jīng)提出便在全球范圍內引起廣泛關注。影像組學由6部分組成：圖像的采集和重建、病灶區(qū)域的標定、病灶的分割及重組、病灶的圖像特征的提取和量化、數(shù)據(jù)庫的建立與共享及個體數(shù)據(jù)的解析[4]。圖像分割是提取特征的前提與關鍵，分割范圍的正確與否直接影響數(shù)據(jù)的準確性。圖像分割的方法有手動、半自動及全自動3種，目前前兩種方法應用較多。醫(yī)學圖像的分割算法[5]包括區(qū)域增長法、水平設置法、圖像切割法、動態(tài)輪廓(蛇形)算法、半自動分割法、livewires 法和基于容量CT的分割法等。將分割后的二維感興趣區(qū)進行三維容積重組以生成三維感興趣容積(volume of interest，VOI)并從中提取數(shù)據(jù)。從圖像中提取的特征數(shù)據(jù)包括兩種類型：一種是用于病變定性的描述術語，如大小、形狀等；另一種是描述病變異質性的不可視特征，如紋理、組織直方圖、分形維等[5]，然而這些不可視的特征需通過一階、二階或高階的統(tǒng)計方法算出。一階統(tǒng)計基于直方圖分析法描述圖像中像素的灰度分布情況。二階統(tǒng)計能定量計算圖像的紋理特征，常用的紋理測度包括：(1)灰度共生矩陣，根據(jù)具體任務還可使用角二階矩、慣量、熵等測度；(2)分形維；(3)行程統(tǒng)計。高階統(tǒng)計則利用灰度共生矩陣、灰度游程矩陣及鄰域灰度差分矩陣等多種不同的技術對圖像中像素間的關系進行量化[6]。這些特征可進一步用于開發(fā)使用高級算法的計算模型，用作指導個性化診斷和治療的工具。

2 影像組學在臨床中的應用概述

近年來，關于影像組學在不同癌癥應用方面的研究大幅增加，包括乳腺癌[7]、膠質母細胞瘤[8]、肝癌[9]、肺癌[10]、腎癌[11]等。影像組學可提供以往基因檢測或病理檢查才能提供的信息，因此臨床醫(yī)生能根據(jù)早期圖像得到有利于診斷的信息，從而做出更好的臨床決策，減輕患者的負擔。影像組學目前在乳腺癌應用中的研究多集中在診斷、鑒別分子分型、評價化療療效、評估預后、復發(fā)評分、放射基因組學等方面，以下將從這些方面進行概述。

3 影像組學在乳腺癌中的應用

3.1 診斷

研究表明[12]，與正常乳腺組織相比，病變部分的紋理不均勻且較為粗糙?；谶@一特點，紋理分析(texture analysis，TA)可區(qū)分正常的乳腺組織與腫瘤病變組織。同時，TA能更清晰地顯示MRI中乳腺病變的特點[13]。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)TA可用于區(qū)分乳腺癌的良惡性，而在另一項僅有20例患者的小型研究[15]中，TA被用來區(qū)分導管癌和小葉癌，該研究反映了形態(tài)學特征可識別獨特的腫瘤生長模式和組織學分類。另外，TA在MG上還能區(qū)分浸潤性癌和導管內癌[16]。Bo等[17]認為不同于臨床MRI的傳統(tǒng)平均表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值分析，通過擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)獲得的ADC圖的紋理分析能提供關于腫瘤細胞增殖能力的更精確的信息，并且可定量測量腫瘤異質性。因此，DWI的紋理分析可用作監(jiān)測乳腺癌患者治療后癌細胞異質性的非侵入性方法。

3.2 鑒別分子分型

乳腺癌常用的生物學標志物有ER、PR、Ki-67、HER2。基于這些標志物的狀態(tài)，乳腺癌可分為不同的亞型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2陰性型、HER2陽性型、基底樣型/三陰性型及其他特殊類型乳腺癌[18]。乳腺癌的分子分型對治療方案的選擇及患者的預后有重大意義。臨床工作中常用免疫組化法來確定分子分型，不僅有創(chuàng)且耗時較長。因此，能否通過影像學方法對乳腺癌的分子分型早期定性成為近年來的研究熱點[19-25]。

2010年，有研究表明[15]熵可以用來鑒別乳腺病變良惡性并區(qū)分乳腺癌亞型。同年，Keller等[19]發(fā)現(xiàn)由于HR+(ER/PR+)腫瘤細胞間連接程度較HR-細胞更為緊密，故前者熵值更低。在Waugh等[20]的研究中，TA首次被用于前瞻性分析能否基于MR圖像上的像素強度分布對潛在的乳腺癌亞型進行分類，該研究進一步證實熵在早期鑒別乳腺癌亞型中的重要作用。此外，Agner等[21]提取了76例乳腺癌的定量放射學特征，并用它們來分析三陰性乳腺癌與其他亞型的差異。也有文獻[22]表明，從常規(guī)MRI提取的背景實質增強(background parenchymal enhancement，BPE)的定量紋理特征能預測三陰性型乳腺癌。對于Luminal A型及Luminal B型乳腺癌，研究[23]發(fā)現(xiàn)部分影像學特征與這兩種類型乳腺癌顯著相關(P＜0.05)，即F1(兩個時間點腫瘤與纖維腺體組織增強的比率)和峰值位置(發(fā)生峰值增強的序列號)，而在其他亞型的乳腺癌中并未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)。其中，腫瘤和BPE特征在鑒別Luminal B型乳腺癌方面發(fā)揮重要作用[22]，腫瘤增強率與BPE率高均提示病變?yōu)長uminal B型[24]。另外，也有文獻[25]表明從MG中提取的腫瘤定量放射成像特征與乳腺癌亞型相關。通過影像學特征鑒定乳腺癌分子亞型具有巨大的潛在臨床價值，目前的研究尚存不足，需進一步驗證與探索其他關系。

3.3 化療療效評價

化療作為乳腺癌患者細胞毒性治療方法，已在臨床中得到廣泛認可和應用。早期且準確預測腫瘤對化療的反應能為臨床提供極大幫助，有利于及時調整治療方案。Ahmed等[26]評估了MRI紋理分析在預測乳腺癌對化療反應方面的能力，并得出在有反應者和無反應者之間可觀察到具有顯著差異的紋理特征參數(shù)，即對比度和方差差異，這些參數(shù)值在無反應者中更高，提示腫瘤異質性越高，對化療的反應越低。另一項研究[13]則發(fā)現(xiàn)熵值越高的病灶對化療有反應的可能性越大。綜上，影像組學技術可以補充和結合其他方法進行化療反應的預測，并獲得更為準確的結果。

3.4 預后和復發(fā)

研究[27]表明，對乳腺動態(tài)對比增強MRI圖像的紋理、形狀及動力學等特征進行分析能判斷患者預后。有文獻[24]報道，圖像紋理參數(shù)的總體平均值越低，患者預后越差。而Hui等[28]的研究則發(fā)現(xiàn)圖像增強紋理參數(shù)的值越低，腫瘤異質性越強，復發(fā)風險越高。增強的紋理特征與復發(fā)評分始終相關，表明腫瘤內部結構如腫瘤相關的血管生成在復發(fā)中發(fā)揮重要的生物學作用。Sutton等[29]也發(fā)現(xiàn)了同樣的結果，即MRI圖像的特征與復發(fā)評分顯著相關。他們提取了98例同時進行術前乳腺MRI檢查及復發(fā)評分病例的44個圖像特征進行研究，結果顯示增強后圖像中的峰度和組織學核級與基因檢測風險評分顯著相關。定量MRI影像組學有望成為基于圖像特征評估癌癥復發(fā)風險的方法，并能與基因組數(shù)據(jù)相結合改善生存預測指標，推進精準醫(yī)學發(fā)展。

3.5 放射基因組學

精確的癌癥診斷和治療依賴于各種信息的整合，例如腫瘤的特征和基因型分布。放射基因組學旨在將圖像中提取的特征與基因組數(shù)據(jù)進行整合，為研究腫瘤圖像特征與其基因組之間的關聯(lián)提供機會。一項研究[30]結果顯示，包括細胞周期、DNA復制等在內的基因通路轉錄活性與6種放射組學特征(腫瘤大小、形態(tài)、形狀、強化紋理、動力曲線、強化動力學)顯著相關。miRNA(miR128-1、miR18a和miR19等)只與腫瘤大小和強化紋理有關，說明miRNA可能主要介導腫瘤生長和血管系統(tǒng)異質性，而蛋白表達(如黏附蛋白)與腫瘤大小及形態(tài)特征有關。由此可見，腫瘤的大小特征尤為重要，能調節(jié)腫瘤基因的各個方面。此外，各種遺傳途徑的轉錄活性與腫瘤大小、模糊的腫瘤邊緣及不規(guī)則形態(tài)呈正相關。也有研究[31]表明，BRCA1/2和UGT2B變異與圖像中提取的放射學特征有關。Guo等[32]發(fā)現(xiàn)基因組特征能預測患者ER、PR、HER2的表達狀態(tài)，并且這些特征與ER、PR的相關性更強。他們的研究結果還顯示放射組學特征能預測腫瘤臨床分期，并且放射基因組學與臨床結果有顯著的相關性。另外，有文獻報道稱[33]，從T2WI中提取的組學特征能預測乳腺癌Ki-67的狀態(tài)。放射基因組學是癌癥研究的一個新興領域，與重要的基因組生物標志物高度相關的放射性特征可以潛在地用作監(jiān)測患者的診斷和預后的工具，并增強影像學技術在癌癥治療中的效用。

4 現(xiàn)存不足與前景展望

綜上所述，迄今為止已有大量研究證實了影像組學在乳腺癌應用中的獨特優(yōu)勢。但是影像組學尚處于起步階段，方法、技術、設備及實驗設計等方面還有待進一步優(yōu)化。目前的研究重點主要集中在乳腺癌分子分型及放射基因組學，這些初步的研究增加了對乳腺癌基因表達和腫瘤微環(huán)境的認識，影像組學在乳腺癌其他方面的應用還需進一步探索與驗證。此外，部分研究結果存在樣本量過少及臨床實用性不強的問題，有待臨床實踐的考證。隨著潛在影像學圖像特征的發(fā)掘及技術的完善，影像組學的臨床實用性及臨床價值將會大幅提高，這一無創(chuàng)性檢測新技術將在未來的醫(yī)學領域中發(fā)揮巨大作用。