周 沙，張 曦

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，重慶 400031)

自體造血干細胞移植(ASCT)是治療惡性淋巴瘤(ML)的重要手段之一，近年來大劑量化療聯(lián)合ASCT治療ML的臨床研究報道越來越多[1]。預(yù)處理是ASCT的重要環(huán)節(jié)，是指在造血干細胞回輸之前對患者進行大劑量化療和(或)放療及免疫抑制治療，進一步清除患者體內(nèi)腫瘤細胞，為造血干細胞回輸做準備。預(yù)處理在殺傷腫瘤細胞的同時會對機體正常細胞產(chǎn)生殺傷作用，也就是預(yù)處理相關(guān)毒性。隨著預(yù)處理強度的增大，殺傷腫瘤細胞的能力增強，預(yù)處理相關(guān)毒性也隨之增大，而低強度的預(yù)處理方案殺傷腫瘤細胞能力較弱，殘余的腫瘤細胞引起疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險增大，因而理想的預(yù)處理方案應(yīng)該是不僅在能夠最大程度殺傷腫瘤細胞，而且要盡可能減低預(yù)處理相關(guān)毒性。因此，選擇合適的預(yù)處理方案對ASCT的成敗和療效非常重要。在近幾十年的發(fā)展中，預(yù)處理方案也出現(xiàn)了多樣化。20世紀70年代出現(xiàn)了全身照射(TBI)/環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，Cy)預(yù)處理方案成功進行骨髓移植的報道,80年代出現(xiàn)了馬法蘭(busulfan，Bu)/ Cy的預(yù)處理方案[2]。之后各移植中心開始嘗試各種改良方案，目前為止，淋巴瘤自體移植預(yù)處理方案的選擇均是各中心經(jīng)驗性選擇，并沒有標準方案。就這一臨床問題，本文將總結(jié)目前ASCT治療ML常用的預(yù)處理方案的療效及相關(guān)毒性及該領(lǐng)域的一些相關(guān)進展。

1 目前淋巴瘤自體移植常用預(yù)處理方案

1.1含TBI的放化療聯(lián)合預(yù)處理方案 含TBI的預(yù)處理方案的首次報道見于1965年用于治療急性白血病的骨髓移植[3]。從1970年開始用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療。TBI的主要作用是清除病變骨髓和(或)減輕腫瘤負擔(dān)，為正常造血干細胞的植入騰空位置[4]。TBI在大量殺傷體內(nèi)腫瘤細胞的同時，也對患者的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有很強的抑制作用，這兩種作用均隨TBI劑量的增加而逐漸增強。20世紀70年代末至80年代初，TBI大多采用單次照射，處方劑量為8～10 Gy，但單次照射間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致的死亡風(fēng)險高。因此80年代中期以后，大多數(shù)中心采用分次全身照射(FTBI)，總劑量12 Gy，分為3 d，每天再分2次照射，降低了肺炎、惡心、嘔吐的發(fā)生率。進一步增強劑量達15～16 Gy,雖然降低了復(fù)發(fā)率但并沒有改善總生存率(OS)，且這一優(yōu)勢被非復(fù)發(fā)相關(guān)的治療相關(guān)死亡(TRM)抵消[4]。為進一步消滅體內(nèi)腫瘤細胞，TBI常聯(lián)合其他的化療藥物，如Cy、Bu、 美法侖(melphalan，Mel)、依托泊苷(etoposide，E/VP-16)、阿糖胞苷(cytarabine arabinoside，Ara-C)等[5]。目前常用的組合為TBI/Cy、TBI/Cy/E等。

1988年MSKCC中心報道了31例行ASCT的預(yù)后不良或復(fù)發(fā)的ML患者，預(yù)處理方案為TBI/Cy ，14例誘導(dǎo)緩解后即刻行ASCT的患者中位隨訪時間49.2個月，79.0%的患者達無病生存(DFS)，17例復(fù)發(fā)或傳統(tǒng)治療失敗的患者中位生存時間僅為5.2個月[5]。GULATI等[6]報道了26例行TBI/Cy預(yù)處理方案的霍奇金淋巴瘤(HL)患者，中位生存時間(3.8年)時7例(27%)持續(xù)無進展生存(PFS)，6例(23%)死于預(yù)處理相關(guān)毒性，中位隨訪(4.5年)時10例存活。早期的研究表明TBI/Cy預(yù)處理方案有一定的療效[6-7]，但由于樣本量較少、隨訪時間較短、淋巴瘤類型不一等均使評價TBI/Cy預(yù)處理方案的療效受到一定限制。目前Bu/Cy預(yù)處理方案較多的報道是用于濾泡細胞淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。FORAN等[7]報道了TBI/Cy預(yù)處理方案的ASCT治療27例FL患者，中位隨訪時間(2.4年)時共17(63%)例生存，中位生存時間(8.5年)時，早期死亡2例(7.4%)，晚期2例(7.4%)發(fā)生骨髓增生異常綜合征(MDS)。GYAN等[8]報道了86例行TBI/Cy預(yù)處理方案的ASCT的FL患者，9年OS達76%，PFS達64%，12例(14%)發(fā)生第二腫瘤，其中6例(7%)為MDS/急性白血病(AML)。MILPIED等[9]報道了17例行ASCT的MCL患者，其中13例預(yù)處理方案是含TBI的(11例TBI/Cy，2例TBI/CBV)。早期TRM率為0，中位隨訪時間36個月，4年總DFS、OS分別為48%、80%。PETERLIN等[10]報道了72例行ASCT的MCL患者，其中44例預(yù)處理方案為含TBI的(37例為TBI/Cy),3年OS、PFS分別為72.5%、57.0%。REIMER等[11]報道了21例行TBI/Cy預(yù)處理方案的ASCT的PTCL患者，移植后中位隨訪時間7個月，隨訪結(jié)束時，共17例存活(81%)，TRM率為0，3級預(yù)處理相關(guān)不良反應(yīng)主要包括口腔黏膜炎(67%)及惡心嘔吐(27%)。REIMER等[12]報道了55例行TBI/Cy預(yù)處理方案的ASCT的PTCL患者，移植后總反應(yīng)率為66%，3年OS為71%，病死率僅為11%。以上這些數(shù)據(jù)顯示出TBI/Cy預(yù)處理方案對于FL、MCL、PTCL均顯示出較好的療效，但TBI/Cy預(yù)處理方案是否優(yōu)于其他預(yù)處理方案還需要大樣本、隨機對照試驗來進一步驗證。

TBI/Cy的預(yù)處理方案對移植時達到完全緩解或部分緩解的患者生存明顯提高，但移植時疾病進展或復(fù)發(fā)患者移植后復(fù)發(fā)率仍很高[6]，復(fù)發(fā)是移植失敗的主要原因，為了減少復(fù)發(fā)率，有研究中心試圖在TBI/Cy預(yù)處理方案中加入具有抗淋巴瘤細胞活性的VP-16，從而組成TBI/Cy/E的預(yù)處理方案[6，13]。GULATI[6]等用TBI/Cy/E的預(yù)處理方案治療44例復(fù)發(fā)難治性NHL患者,中位隨訪時間為42個月，DFS為57%。WEAVER[13]等用TBI/Cy/E預(yù)處理方案治療53例淋巴瘤患者(NHL 43例，HL 10例)，中位隨訪時間643 d，2年OS、無病生存率(EFS)、復(fù)發(fā)率分別為54%、45%、43%。GUTIERREZ-DELGADO等[14]報道了42例復(fù)發(fā)難治性HL行TBI/Cy/E預(yù)處理的ASCT，5年OS、EFS、復(fù)發(fā)率分別為 57%、49%、36%。KRISHNAN等[15]研究中TBI/Cy/E預(yù)處理方案治療高危彌漫大B細胞淋巴瘤的4年OS、PFS、復(fù)發(fā)/進展率分別為52.7%、42%、42.1%。最初在TBI/Cy預(yù)處理方案中加入VP-16的目的是降低疾病的復(fù)發(fā)率，然而筆者發(fā)現(xiàn)TBI/Cy/E預(yù)處理方案的復(fù)發(fā)率仍為34%～54%，目前也并沒有數(shù)據(jù)顯示TBI/Cy/E預(yù)處理方案的復(fù)發(fā)率較TBI/Cy或其他處理方案的復(fù)發(fā)率明顯降低，因而TBI/Cy/E預(yù)處理方案是否優(yōu)于TBI/Cy或其他預(yù)處理方案還需進一步隨機對照試驗來證明。

含TBI的預(yù)處理方案在發(fā)揮其抗腫瘤作用的同時也給患者帶來不可避免的巨大的毒副作用。含TBI的預(yù)處理方案常見的早期毒性反應(yīng)為惡心、嘔吐、黏膜炎等，晚期并發(fā)癥為終末器官衰竭、第二腫瘤，尤其是血液學(xué)腫瘤MDS/AML的發(fā)生，增加了患者非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)，特別是5年后的NRM[16]。HOSING等[17]報道了493例行ASCT的NHL患者，預(yù)處理方案均含TBI，中位隨訪21個月，共22例發(fā)生移植相關(guān)的MDS/AML(tMDS/tAML)，5年累積發(fā)生率為14.2%。單因素分析表明移植前使用TBI是繼發(fā)tMDS/tAML的主要不良因素。多因素分析表明TBI是繼發(fā)tMDS/tAML的獨立危險因素。MONTOTO等[16]報道的693例淋巴瘤患者中共64例發(fā)生第二腫瘤(中位時間為7年)，5、10、15年第二腫瘤發(fā)生率分別為2%、5%、21%，其中54例發(fā)生在TBI預(yù)處理方案中，僅有10例發(fā)生在單純化療組中，含TBI的預(yù)處理方案較不含TBT的預(yù)處理方案明顯增加了第二腫瘤的發(fā)生。EL-NAJJAR等[18]報道了TBI或BEAM預(yù)處理方案治療FL，中位隨訪時間73個月，第二腫瘤的發(fā)生率TBI和BEAM組分別為9.7%、7.9%(P=0.19)，其中t-MDS/t-AML的發(fā)生率分別為3.4%、2.8%(P=0.57)。GYAN等[8]報道的含TBI的預(yù)處理方案治療FL中，中位隨訪時間9年，第二腫瘤共12例，其中3例AML、3例MDS，10年后第二腫瘤發(fā)生率約為16%。綜上，含TBI的預(yù)處理方案較不含TBI的預(yù)處理方案的第二腫瘤發(fā)生率明顯增加，尤其是MDS/AML(tMDS /tAML)的發(fā)生率明顯提高，這也是目前含TBI的預(yù)處理方案在臨床上較受限的主要原因。

1.2單純化療方案 TBI有其自身的優(yōu)點：對保護區(qū)域行適當(dāng)?shù)闹委?，劑量累積不需血管供應(yīng)，與化療藥物無交叉耐藥，對某些部位有潛在的保護作用[19]。然而，由于劑量限制，對于初始化療后鞏固性或挽救性放療者，TBI的使用受到限制。更重要的是,很大一部分患者使用TBI預(yù)處理方案后發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險增加。因此許多移植中心開始從含TBI的預(yù)處理方案轉(zhuǎn)向不含TBI的化療方案[20]。 目前不含TBI的單純化療方案可分為以大劑量BCNU(卡莫司汀,carmustine)為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案和以Bu為基礎(chǔ)的方案。

基于化療的預(yù)處理方案通常是一種烷化劑聯(lián)合2～3種其他化療藥[21]。BCNU是常用的烷化劑之一，BCNU常聯(lián)合VP-16、Ara-C、Cy、Bu等組成BEAM、CBV、BEAC等預(yù)處理方案，其中以BEAM、CBV方案最為常用。BEAM預(yù)處理方案的ASCT治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的5年OS為41%～74% ，5年P(guān)FS為35%～50%[18，22-23]。CBV預(yù)處理方案5年OS為44%～71%，5年P(guān)FS為38%～65%[24-28]。WILLIAM等[27]分析了1984-2007年布拉斯加州淋巴瘤研究小組行ASCT后 2年無病生存的225例HL(BEAM 144例、CBV 81例)，比較BEAM、CBV預(yù)處理方案對ASCT遠期療效的影響，中位隨訪時間8年，結(jié)果顯示兩組5年OS分別為95%、87%(P=0.07)，PFS分別為92%、73%(P<0.01)；10年OS分別為84%、66%(P=0.02)，PFS分別為79%、59%(P=0.01)，進展率為4%、24%(P<0.01)。因此認為ASCT移植后無病生存的HL患者BEAM較CBV有較長的生存期和較低的疾病進展風(fēng)險。國內(nèi)CHEN等[31]研究了1995-2008年行ASCT的4 917例淋巴瘤患者(HL 3 905例，NHL 1 021例)，預(yù)處理方案包括：BEAM (1 730例)、CBV(1 853例)、BuCy(789例)、含TBI的方案(545例)，其中CBV組又依據(jù)BCNU的劑量分為高劑量CBV組(BCNU中位劑量450 mg/m2)和低劑量CBV組(BCNU中位劑量300 mg/m2)，分析了不同預(yù)處理方案的間質(zhì)性肺炎(IPS)發(fā)生率、TRM、PFS、OS。BEAM、低劑量CBV、高劑量CBV的1年IPS發(fā)生率分別為3%、3%、6%，TRM分別為4%、7%、8%；3年OS HL分別為：79%、73%、68%；NHL分別為:64%、60%、52%；3年P(guān)FS HL分別為:62%、60%、57%；NHL分別為：51%、52%、41%。BEAM較CBV有延長OS、PFS的趨勢且1年TRM較低，1年IPS與低劑量CBV相當(dāng)，較高劑量CBV低。亞組分析顯示，對于FL，低劑量CBV組在病死率上較BEAM和高劑量CBV低(P=0.006、0.002)；對于DLBCL，高劑量的CBV較BEAM和低劑量的CBV效果差(P=0.001、0.003)；而對于MCL，各處理方案無明顯差別；對于HL，BEAM預(yù)處理方案較其他預(yù)處理方案療效好。

Bu也是常用的烷化劑之一，具有高度親脂性，對許多惡性血液腫瘤有效，目前已經(jīng)清楚地顯示其在淋巴瘤細胞系中的作用[21]。以Bu為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案早先用于急慢性白血病的異基因移植[30]，后來有報道用于淋巴瘤ASCT的預(yù)處[31-32]。BuCy聯(lián)合或不聯(lián)合VP-16是最常用見以Bu為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案。BuCy預(yù)處理的ASCT治療ML的長期生存率達50%～67%[29,33-36]，但有報道復(fù)發(fā)率可達57%[34]。加入VP-16組成BuCyE方案似乎可以提高療效[37]。以BuCyE預(yù)處理方案的ASCT治療ML的長期生存率為43%～72%不等[37-39]。早期研究中Bu為口服，很容易因超劑量而引起致命性的肺毒性、肝臟毒性、植入失敗、移植后持續(xù)惡性疾病等，后來靜脈注射Bu在異基因移植中的應(yīng)用表明可降低VOD(肝靜脈閉塞病)和TRM[39]。DEAN等[40]用BuCyE預(yù)處理方案的ASCT治療604例復(fù)發(fā)、難治性NHL，其中口服Bu 468例，靜脈注射Bu 136例?？诜?、靜脈注射Bu組1年OS、非復(fù)發(fā)生存率(RFS)、復(fù)發(fā)率分別為：76%、84%，63%、73%，31%、24%。不良反應(yīng)方面，口服Bu組的嚴重口腔黏膜炎發(fā)生率較靜脈注射Bu組高，100 d TRM兩組分別為5.8%、2.9%，靜脈注射Bu組較口服Bu組OS、RFS高而復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率低。KIM等[41]比較了65例行BEAM或BuCyE預(yù)處理方案的ASCT的NHL患者，其中43例接受BEAM預(yù)處理方案，22例接受BuCyE預(yù)處理方案，中性粒細胞和血小板植入時間BuCyE組明顯加快，BEAM、BuCyE的總生存時間分別為：30.6個月、22.6個月(P=0.842)，無事件生存時間分別為：11.3個月、16.1個月(P=0.626)。表明BuCyE與BEAM方案的生存結(jié)果和不良反應(yīng)相似，且造血重建BuCyE組較BEAM明顯快。

以BCNU為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案常見的不良反應(yīng)包括：口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎損傷等，有報道肺毒性的發(fā)生率高達16%～64%，這與BCNU抑制谷胱甘肽還原酶組織解毒系統(tǒng)有關(guān)，而且肺毒性與BCNU呈劑量相關(guān)性[42]，IPS的發(fā)生率為7%～17%不等。CHOPRA等[22]報道的BEAM預(yù)處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療155例HL,11例(7%)發(fā)生IPS。ARGIRIS等[43]采用BEAM預(yù)處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療40例HL患者，IPS發(fā)生率為15%；MILLS等[23]BEAM預(yù)處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療155例NHL，不明原因肺炎發(fā)生率為17%；2015年CHEN等[29]回顧性分析了BEAM、CBV、BuCy、TBI等預(yù)處理方案的ASCT治療HL和NHL的療效，1年IPS的發(fā)生率分別為BEAM(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 450 mg/m2)6%、BuCy 4%、TBI 5%，大劑量BCNU組IPS發(fā)生率最高。以Bu為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案，肝臟毒性是最常見的致命性毒性[32,38]，肝靜脈閉塞病(OVD)的發(fā)生率較高，尤其是口服Bu時，有報道VOD的發(fā)生率為2.6%～15.0%[35]。COPELAN等[34]采用以BuCyE為預(yù)處理方案的ASCT治療382例NHL，11例(2.6%)發(fā)生嚴重VOD。HANEL等[37]采用以BuCyE為預(yù)處理方案的ASCT治療53例難治、復(fù)發(fā)、高危淋巴瘤患者，肝毒性發(fā)生率為15%，嚴重VOD發(fā)生率為5.8%。DE MAGALHAES-SILVERMAN等[33]采用以BuCy為預(yù)處理方案的ASCT治療20例難治復(fù)發(fā)性NHL，3例發(fā)生VOD(15%)。

2 淋巴瘤自體移植預(yù)處理方案的進展

盡管BEAM、BEAC等預(yù)處理方案被認為是目前淋巴瘤自體移植中較經(jīng)典的方案，但仍有移植中心在不斷嘗試新的、改進的預(yù)處理方案，以期能夠取得更好的療效。2017年美國血液學(xué)年會(ASH)關(guān)于淋巴瘤自體移植預(yù)處理方案也有一些最新進展。

2.1放射免疫療法 含TBI的預(yù)處理方案由于劑量限制及器官毒性而使用受限，而放射免疫療法(RIT)是一種提高目標部位射線吸收劑量并減少主要器官劑量，從而靶向殺傷腫瘤細胞而對器官毒性較小的治療手法。

一項美國的研究[44]用131I-托西莫單抗聯(lián)合VP-16、Cy組成的預(yù)處理方案用于復(fù)發(fā)難治性NHL，共納入108例患者，中位隨訪10.01年，侵襲性淋巴瘤、惰性淋巴瘤及MCL的5年和10年P(guān)FS分別為55%、62%，61%、46%和56%、42% ，5年和10年OS分別為69%、80%，67%、61%和70%、48%。最常見的計量限制性毒性為肺部(70例)、肝臟(27例)和腎臟(6例)，中性粒細胞和血小板重建時間均為12、30、100 d，非復(fù)發(fā)死亡分別為0和2.8%。

2.2單純化療方案的改進 一項加拿大的研究[45]報告比較了Be-EAM(苯達莫司汀、VP-16、Ara-C、Mel)預(yù)處理方案和BEAM/BEAC預(yù)處理方案的療效，該研究回顧性分析了2012年1月至2016年9月在Hpital Maisonneuve Rosemont(HMR中心)行自體移植的14例淋巴瘤患者，其中96例患者接受了BEAM/BEAC預(yù)處理方案，50例患者接受了Be-EAM預(yù)處理方案，兩組分別中位隨訪34、16個月，16個月OS分別為86.3%、98.0%(P=0.101)。而在預(yù)處理相關(guān)毒性方面，Be-EAM預(yù)處理方案組血小板重建較晚、菌血癥、急性腎損傷發(fā)生率較高，導(dǎo)致住院時間長，花費更高。但Be-EAM組未觀察到預(yù)處理相關(guān)死亡，BEAM/BEAC組中1人死亡。Be-EAM預(yù)較BEAM/BEAC預(yù)處理方案相關(guān)毒性較大，但有提高OS的趨勢。

另一項加拿大的研究[46]報道了吉西他濱聯(lián)合大劑量Bu(200 mg/m2)的預(yù)處理方案用于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的自體移植中。該研究共納入40例患者，吉西他濱為劑量遞增設(shè)計，吉西他濱劑量為1.5 g/m2時未觀察到劑量限制性毒性，當(dāng)劑量升至2 mg/m2時8例患者中2例發(fā)生3度以上腹瀉，后續(xù)患者均接受吉西他濱1.5 g/m2。中位隨訪10個月，PFS和OS分別為59.3%、93.8%。吉西他濱(1.5 mg/m2)聯(lián)合大劑量Bu(200 mg/m2)的預(yù)處理方案對于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤療效可。

一項我國西南地區(qū)的研究[47]報道了組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他/西達苯胺(chi)聯(lián)合CGB(克拉屈濱、吉西他濱、白消安)組成chiCGB預(yù)處理方案，其用于43例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，中位隨訪時間10.3個月，PFS和OS分別為78.2%和89.5%。亞組分析顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤PFS、OS分別為81.7%和100.0%， NK/T細胞淋巴瘤的PFS、OS分別為73.7%和78.8%，HL的PFS、OS分別為75%、100%。在預(yù)處理相關(guān)毒性方面，90.7%的患者發(fā)生Ⅲ度粒細胞缺乏性發(fā)熱、9.3%患者發(fā)生Ⅲ度黏膜炎、4.7%患者發(fā)生Ⅲ度皮炎，但均可耐受。chiCGB預(yù)處理方案對于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤有效且毒性可耐受。

綜上所述，幾類預(yù)處理方案各有優(yōu)缺點。含TBI的預(yù)處理方案5年OS達38%～80%不等，但第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險高，而對于移植前已行放療的患者，TBI的使用受限；以BCNU為基礎(chǔ)和以Bu為基礎(chǔ)的單純大劑量化療的預(yù)處理方案5年OS為41%～95%，但復(fù)發(fā)率有報道高達57%，復(fù)發(fā)是移植失敗的主要原因。2017年ASH會議上報道最多的也是對于復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的預(yù)處理方案的探索，新的放射免疫療法和單純化療方案中新藥加入及計量調(diào)整都顯示出了一定的療效，但仍需大量的臨床研究來進一步探討更優(yōu)的預(yù)處理方案。

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