微生物發(fā)酵制藥技術(shù)分析

張明柔

（大連工業(yè)大學(xué)，遼寧大連 116034）

人們的日常生活中存在很多細(xì)小的微生物，如病毒、細(xì)菌等，雖然這些微生物微小又不可見，但是還是有一定的作用。通過給微生物進(jìn)行發(fā)酵處理，它們可以被應(yīng)用在藥廠制藥的技術(shù)中。在微生物進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)化的環(huán)節(jié)中，微生物可以充分的發(fā)揮出它的作用與價(jià)值，產(chǎn)出治病的藥物。下面就來具體論述微生物發(fā)酵的相關(guān)內(nèi)容及其制藥技術(shù)。

1 微生物發(fā)酵的應(yīng)用

微生物實(shí)際在人們?nèi)粘Ｉ钪械膽?yīng)用非常廣泛，人們常使用的酒、醋、醬油等都是由微生物得來。人們可以將微生物發(fā)酵技術(shù)應(yīng)用在生活中的很多方面，這種發(fā)酵主要是將微生物放置在一個(gè)特殊的環(huán)境中，采取一定的技術(shù)，讓微生物原料進(jìn)行新陳代謝，從而得到新的產(chǎn)物。1897年，德國的畢西納最早發(fā)現(xiàn)了微生物發(fā)酵的價(jià)值。此后，人們開始研究其中的發(fā)酵原理，并逐漸開始進(jìn)行微生物的應(yīng)用。微生物的發(fā)酵程度與微生物所在的環(huán)境和其自身的遺傳特性有關(guān)，是一項(xiàng)非常值得研究的技術(shù)。

現(xiàn)今為止，在農(nóng)業(yè)、化學(xué)工業(yè)、食品業(yè)等很多產(chǎn)業(yè)中都應(yīng)用到了微生物發(fā)酵技術(shù)，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，微生物的貢獻(xiàn)是最大的。經(jīng)過微生物發(fā)酵技術(shù)進(jìn)行制藥可以生產(chǎn)用于預(yù)防和治療疾病的有效藥物，為人類的生命安全作出突出的貢獻(xiàn)。其中最成功，也是最早的例子就是青霉素，人們在微生物發(fā)酵后，從里面提取出一些物質(zhì)，從而研發(fā)出了青霉素。在之后的十多年里，人們用酶制劑與氨基酸等微生物進(jìn)行發(fā)酵處理，又研發(fā)出很多其他的藥物。直到現(xiàn)在，人們還在大規(guī)模的利用微生物發(fā)酵進(jìn)行制藥，這不僅提高了微生物的利用率，而且也促進(jìn)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為人們的預(yù)防疾病作出貢獻(xiàn)。

2 微生物發(fā)酵制藥技術(shù)的形式

微生物發(fā)酵制藥技術(shù)有很多種形式，因?yàn)椴煌⑸锏陌l(fā)酵形式有所差別，所以具體操作的技術(shù)也有不同?？梢园言摷夹g(shù)按照不同的發(fā)酵形式分類，一般其受處理設(shè)備和周圍環(huán)境的影響較大，所以可以按照這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。當(dāng)所處環(huán)境不同時(shí)，可以分為厭氧發(fā)酵技術(shù)、好氧發(fā)酵技術(shù)和兼性厭氧發(fā)酵技術(shù)。不同的發(fā)酵技術(shù)使用到的原料是不同的，例如，使用好氧發(fā)酵技術(shù)就要使用好氧菌，這種好氧菌本身屬于微生物的一種，要求在有氧環(huán)境下生存，如真菌、細(xì)菌等。而厭氧菌顧名思義，就是在沒有氧氣的狀態(tài)下，其也可以正常生長的菌種。這種厭氧菌的菌種比較復(fù)雜，根據(jù)其耐氧程度的不同，其又可以被分為多種類型，其中就包括兼性厭氧菌。當(dāng)發(fā)酵中使用的工具不同時(shí)，微生物發(fā)酵制藥技術(shù)又可以分為另外四種形式，分別是深層、淺盤、敞口和閉口發(fā)酵[1]。在這些發(fā)酵技術(shù)中，使用工具比較簡單的是敞口發(fā)酵技術(shù)，在具體發(fā)酵時(shí)，操作環(huán)節(jié)比較方便。而深層發(fā)酵技術(shù)的工具比較復(fù)雜，其重要是使用大規(guī)模的機(jī)械進(jìn)行生產(chǎn)，對生產(chǎn)的技術(shù)有一定的要求，而且生產(chǎn)原料還要達(dá)到嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，一般要配合專業(yè)的營養(yǎng)液進(jìn)行生產(chǎn)。例如，醫(yī)療行業(yè)中普遍使用的青霉素就是根據(jù)這一制藥技術(shù)生產(chǎn)出來的。

3 微生物發(fā)酵藥物

使用微生物發(fā)酵制藥技術(shù)進(jìn)行藥品生產(chǎn)需要對微生物進(jìn)行合理、科學(xué)的選擇，并不是所有的微生物都可以用來生產(chǎn)藥物。而經(jīng)過微生物發(fā)酵而成的藥物目前可以統(tǒng)稱為微生物發(fā)酵藥物，這類藥物大多數(shù)可以被應(yīng)用于臨床治療中。例如，人們預(yù)防疾病注射的抗生素就屬于這類藥物。另外，有一些常規(guī)的制藥工藝并不能對個(gè)別藥物進(jìn)行制備，此時(shí)，就可以通過微生物發(fā)酵的技術(shù)手段對該藥物操作，從中制取出有用元素，這樣制取出來的藥物也可以被稱作是微生物發(fā)酵藥物，其中比較常見的是核酸、酶和氨基酸等。

4 微生物發(fā)酵制藥技術(shù)的工藝流程

4.1 確定培養(yǎng)基

微生物發(fā)酵技術(shù)具有一定的工藝流程，操作人員一定要按照嚴(yán)格的流程進(jìn)行操作，才能制備出合格的藥物。首先在實(shí)施微生物發(fā)酵技術(shù)之前，一定要確定培養(yǎng)基。

4.1.1 常見培養(yǎng)基

培養(yǎng)基是微生物發(fā)酵的基礎(chǔ)和前提，其主要能為正在發(fā)酵的微生物提供出充足的養(yǎng)料。培養(yǎng)基一般都是由人工配制出來的，人們可以在培養(yǎng)基中添加含氮物質(zhì)等營養(yǎng)成分，以供微生物的吸取。在醫(yī)藥行業(yè)中，培養(yǎng)基的種類有很多，其中人們可以根據(jù)一定的比例投入液態(tài)元素，從而構(gòu)成液體培養(yǎng)基，也可以用固態(tài)元素配制出固態(tài)培養(yǎng)基。其中固態(tài)培養(yǎng)基又可以進(jìn)行細(xì)致的劃分，分為天然固化培養(yǎng)基、濾膜培養(yǎng)基等。當(dāng)人們在液體培養(yǎng)基中添加進(jìn)適量的凝固劑之后，就可以使培養(yǎng)基發(fā)生變化，變?yōu)榘牍腆w培養(yǎng)基。還有一種類型的培養(yǎng)基是脫水培養(yǎng)基，這主要是在干燥狀態(tài)下進(jìn)行微生物發(fā)酵，主要是用于培養(yǎng)不含有水分的產(chǎn)品[2]。

4.1.2 確定培養(yǎng)基的方法

在利用微生物制藥的前期，確定培養(yǎng)基的方法非常重要，工作人員可以合理選擇現(xiàn)有的培養(yǎng)基，也可以重新配制針對性的培養(yǎng)基。由于制藥工程規(guī)模比較大，所以一般選擇合適的培養(yǎng)基即可。在選擇方面，要求制藥的工作人員要注意幾點(diǎn)問題。（1）在選擇之前要科學(xué)地開展調(diào)研工作，研究好微生物各個(gè)方面內(nèi)容。例如，菌種的來源、微生物的狀態(tài)、生長習(xí)慣、生理特性等，然后根據(jù)這些特性確定適合的培養(yǎng)基。（2）要充分地了解微生物的新陳代謝過程，尤其要明確其分子成分與化學(xué)結(jié)構(gòu)，只有了解充分，才能采取合適的方式進(jìn)行發(fā)酵制藥。（3）工作人員還要準(zhǔn)備出充足的培養(yǎng)基原料，比如玉米漿、植物淀粉等，以供產(chǎn)物在培養(yǎng)基中健康地成長。（4）在培養(yǎng)基確定下來之后，工作人員還要留心觀察pH值的變化，并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行記錄。（5）如果要對培養(yǎng)環(huán)節(jié)或者細(xì)小部分進(jìn)行調(diào)整的話，注意每次只可以調(diào)動一個(gè)因素，以免影響發(fā)酵的過程。

4.2 菌種制備

在確定培養(yǎng)基的同時(shí)，還可以進(jìn)行菌種的制備，因?yàn)榫N在微生物制藥技術(shù)中發(fā)揮著非常重要的作用，其像一個(gè)媒介一樣，對于制作出來的藥物質(zhì)量有著重要的影響。如果菌種制備操作不當(dāng)，那么藥品的功效就會受到影響，無法有效地發(fā)揮出治療疾病的作用。所以工作人員一定要注意菌種制備的科學(xué)性，要選擇合適的菌種，之后進(jìn)行物質(zhì)分離與提純操作。有一點(diǎn)要特別注意的是，即便是在微生物發(fā)酵的過程中，工作人員還要注意觀察，選擇固定的時(shí)間段，對已經(jīng)發(fā)酵的菌種繼續(xù)進(jìn)行選育與純化，這樣才可以使發(fā)酵之后的產(chǎn)物純度高，質(zhì)量優(yōu)。

4.3 種子培養(yǎng)

微生物發(fā)酵制藥中不可缺少的還有種子培養(yǎng)這一環(huán)節(jié)，這環(huán)節(jié)的主要目的是激活菌種。這里的種子主要指臨床意義的菌種，在激活菌種之前，大多數(shù)的菌種都是被放置在干燥管或沙土管中儲存，當(dāng)要進(jìn)行微生物發(fā)酵制藥時(shí)，就要將種子激活。具體可以先將菌種放置在培養(yǎng)基內(nèi)，在培養(yǎng)到成熟時(shí)期之后，要將其轉(zhuǎn)移到種子罐中，繼續(xù)使用種子提純技術(shù)進(jìn)行操作，合適的種子罐不僅利于操作，而且利于種子的繁殖，可以提高產(chǎn)量，培育出更多有效的藥物。種子的培養(yǎng)也會影響制藥的質(zhì)量，所以工作人員在培養(yǎng)種子的時(shí)候，一定要耐心、細(xì)致。種子的具體培養(yǎng)方式有很多種，其中在發(fā)酵制藥方面比較常用到的有兩種培養(yǎng)方式。其中之一是菌絲進(jìn)罐培養(yǎng)，這種方式主要是從搖瓶培養(yǎng)開始進(jìn)行培育。另一種方式是孢子進(jìn)罐培養(yǎng)，這種培養(yǎng)方式要將孢子放置在種子罐中，通過培養(yǎng)技術(shù)，可以將種子放大，以供細(xì)致地對其進(jìn)行培養(yǎng)[3]。工作人員在選擇種子的培養(yǎng)方式時(shí)，要著重考慮到菌種的性質(zhì)，按性質(zhì)選擇不同的培養(yǎng)方式。同時(shí)，不同的種子的培養(yǎng)級數(shù)也有所不同，一定要將種子培養(yǎng)成熟，才能開展下一流程。

4.4 發(fā)酵

通過以上的保存、培育等環(huán)節(jié)之后，終于到了制藥技術(shù)中最重要也是最核心的環(huán)節(jié)，就是發(fā)酵環(huán)節(jié)。一般在應(yīng)用微生物發(fā)酵技術(shù)進(jìn)行制藥時(shí)，都要在無菌環(huán)境中對微生物進(jìn)行處理，所以這就要求工作人員在進(jìn)行工藝之前，對實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境和相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)備進(jìn)行嚴(yán)格的消毒處理，以達(dá)到無菌狀態(tài)。例如，在對培養(yǎng)基滅菌的時(shí)候，可以利用飽和蒸汽處理，讓蒸汽達(dá)到120℃，之后在培養(yǎng)基中持續(xù)維持半個(gè)小時(shí)，這樣培養(yǎng)基就可以達(dá)到無菌效果了。

4.5 游處理

在微生物完全發(fā)酵以后，就可以進(jìn)入微生物發(fā)酵制藥環(huán)節(jié)中的最后一個(gè)步驟——游處理技術(shù)。經(jīng)過發(fā)酵之后的微生物通過新陳代謝發(fā)展成為新的微生物細(xì)胞，游處理技術(shù)就是將這種微生物細(xì)胞從發(fā)酵液中提取出來，之后工作人員將其再進(jìn)行分離處理，提取出藥物中的有效物質(zhì)，這樣就完成了微生物發(fā)酵制藥技術(shù)的全部環(huán)節(jié)，其中提取出來的有效物質(zhì)可以用于進(jìn)一步的配藥、制藥，從而得到微生物發(fā)酵藥物。

5 結(jié)語

現(xiàn)階段微生物發(fā)酵的應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛，而根據(jù)其研發(fā)出的微生物發(fā)酵制藥技術(shù)不僅可以研制出預(yù)防及治療疾病的藥物，而且還為我國醫(yī)藥開辟了新路徑，為醫(yī)藥事業(yè)作出了貢獻(xiàn)。制藥人員一定要掌握該技術(shù)的各項(xiàng)環(huán)節(jié)，耐心、科學(xué)地運(yùn)用微生物發(fā)酵技術(shù)進(jìn)行制藥，而相關(guān)研究人員也要對微生物的發(fā)酵繼續(xù)做深層次的研究，爭取創(chuàng)新出應(yīng)用的新途徑。