白進(jìn)發(fā) 王俊麗 陳 靜

近年來，隨著藥物化學(xué)的迅速發(fā)展，相關(guān)的學(xué)術(shù)稿件越來越多。但是稿件投稿過程中存在很多問題，影響了稿件的水平和質(zhì)量，也影響藥物化學(xué)新的科研成果及時(shí)有效發(fā)表。雖然有一些文章，對(duì)于期刊投稿中常見問題進(jìn)行了分析，例如標(biāo)題問題[1，2]，摘要和關(guān)鍵詞、參考文獻(xiàn)等問題[2-4]。還有人研究英文寫作問題[5，6]、科技論文撰寫規(guī)范[7]、研究生科技寫作中的問題[8]及學(xué)術(shù)倫理問題[9]。另外，還有一些文章研究了醫(yī)學(xué)論文寫作中出現(xiàn)的問題[3，10-13]，但是針對(duì)化學(xué)期刊藥物化學(xué)專業(yè)論文寫作中的問題研究還未見報(bào)道。我們以中國化學(xué)快報(bào)（ISSN 1001-8417）為例，研究了藥物化學(xué)稿件中出現(xiàn)的常見問題，提出了針對(duì)性建議和措施。

中國化學(xué)快報(bào)的英文名是Chinese Chemical Letters，它是1990年創(chuàng)刊的全英文期刊，第一任主編是我國著名藥物化學(xué)家梁曉天院士，現(xiàn)任主編是錢旭紅院士。Chinese Chemical Letters是由中國化學(xué)會(huì)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所主辦的月刊，它發(fā)表化學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的創(chuàng)新性研究成果。近年來，Chinese Chemical Letters的國際影響力逐年提升，2015年的SCI影響因子（Impact Factor）為1.947，2016年的影響因子與2015年基本持平（1.932）。2017年影響因子預(yù)計(jì)可以達(dá)到2.6左右。隨著Chinese Chemical Letters影響力的提高，本刊收到的藥物化學(xué)稿件也逐年增多。通過調(diào)查Chinese Chemical Letters 2015—2017年328篇藥物化學(xué)稿件的退稿（或大修）原因，我們對(duì)藥物化學(xué)專業(yè)投稿中的常見問題進(jìn)行了分析，提出了針對(duì)性建議和措施，目的是提高藥物化學(xué)稿件的質(zhì)量，幫助藥物化學(xué)創(chuàng)新成果及時(shí)有效發(fā)表。

一、資料與方法

選取Chinese Chemical Letters期刊2015—2017年藥物化學(xué)專業(yè)稿件中退稿（或大修）稿件328篇。根據(jù)審稿專家意見、副主編意見和編輯專業(yè)知識(shí)，按照退稿原因進(jìn)行分類和分析，歸納總結(jié)并提出具體建議和措施。

二、問題與分析

（一）摘要（Abstract）的信息量不全

摘要的內(nèi)容是全文的核心內(nèi)容，在文獻(xiàn)檢索中起著十分重要的作用。摘要應(yīng)該具有獨(dú)立性和自明性，并且具有與論文同等量的主要信息，即不閱讀全文，就能獲得必要的信息[2，3]。但是有些論文的摘要不能體現(xiàn)全文的主要內(nèi)容，信息量偏少，要素不全，論述方法或結(jié)果太籠統(tǒng)。一般情況下，摘要由目的（Objective）、方法（Methods）、結(jié)果（Results）與結(jié)論（Conclusions）四部分組成，各部分應(yīng)該具體明確，并且應(yīng)該給出主要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論。

（二）引言（Introduction）部分的設(shè)計(jì)思路不明確、重點(diǎn)不突出

引言部分要求重點(diǎn)突出，避免空泛，通過研究相關(guān)文獻(xiàn)后直接引出需要解決的問題[3]。如何指出當(dāng)前研究的不足并有目的地引導(dǎo)出自己研究的重要性是引言寫作的一個(gè)難點(diǎn)和重點(diǎn)。引言的撰寫要有一定的邏輯性，并且不能出現(xiàn)較多語法錯(cuò)誤。引言一般應(yīng)該與結(jié)論相呼應(yīng)，在引言中提出的問題，在結(jié)論中應(yīng)有解答或討論說明。

如果作者未能在論文的引言部分就其分子設(shè)計(jì)思想提出有說服力的依據(jù)（例如藥效團(tuán)的拼合并非隨意組合等），并且對(duì)母體藥物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）沒有給出必要的說明，給讀者的印象是拼合片段的選擇存在隨意性，這樣就會(huì)降低審稿專家對(duì)論文創(chuàng)新性的評(píng)價(jià)。其次，在生物活性篩選中雖然發(fā)現(xiàn)了一些與陽性對(duì)照藥物作用強(qiáng)度相近的新化合物，但是作者對(duì)這些新化合物的優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢沒有提出有說服力的觀點(diǎn)。文章的結(jié)論僅限于對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一般性概括，不能體現(xiàn)論文實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要性；另外，如果論文的英文寫作語法錯(cuò)誤還較多，這樣的稿件一定會(huì)被退稿。例如有一篇抗菌藥物合成的論文，審稿人提出：（1）在設(shè)計(jì)思路上，作者采用片段拼合方法設(shè)計(jì)新化合物，依據(jù)不充分。建議作者在分析具有明確抗菌活性化合物藥效團(tuán)基礎(chǔ)上，采用結(jié)構(gòu)多樣的片段與藥效團(tuán)接合，獲得新化合物。（2）英文撰寫需要修改，過多重復(fù)，并且存在很多語法錯(cuò)誤。

再例如對(duì)于4-苯氨基喹唑啉類激酶抑制劑的報(bào)道已經(jīng)很多，如果還是利用該骨架進(jìn)行衍生合成新化合物，關(guān)鍵是要能做出自己的特色。如果對(duì)于化合物的設(shè)計(jì)思想并沒有給出充分的理由，對(duì)于取代基的性質(zhì)和種類也沒有進(jìn)行詳細(xì)的研究，這樣的論文會(huì)讓審稿專家和讀者感覺化合物設(shè)計(jì)比較盲目，沒有創(chuàng)新的設(shè)計(jì)思路。

如果根據(jù)母藥或已有藥物（lead compound）設(shè)計(jì)新化合物，設(shè)計(jì)思想要有事實(shí)依據(jù)，指出候選藥物的不足要有文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)支持，不能猜想，不然審稿人就會(huì)認(rèn)為設(shè)計(jì)思想的基礎(chǔ)不可靠。如果發(fā)現(xiàn)化合物體外（體內(nèi)）活性與化合物結(jié)構(gòu)不符一定要分析具體原因，否則審稿人也會(huì)提出疑問。最終設(shè)計(jì)的化合物要向著活性更好的化合物結(jié)構(gòu)靠近。

（三）結(jié)果與討論（Results and Discussion）部分

結(jié)果與討論部分是一篇論文的核心內(nèi)容，其創(chuàng)新結(jié)果的體現(xiàn)就在此部分[7]。結(jié)果歸納總結(jié)時(shí)不能簡單羅列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，討論部分要對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)和提煉，要根據(jù)一定的理論基礎(chǔ)進(jìn)行論述，而不是簡單重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這部分存在的問題歸納如下。

1.合成的化合物數(shù)量少或者結(jié)構(gòu)單一，無法給出明確SAR。在藥物化學(xué)論文中，如果化合物的設(shè)計(jì)思想較簡單，化合物結(jié)構(gòu)類型單一，或者合成的化合物活性不強(qiáng)，這樣的稿件就很容易被退稿。如果化合物數(shù)量和類型足夠多，討論中要對(duì)SAR進(jìn)行深入討論，給出比較明確的SAR關(guān)系，這將對(duì)后續(xù)相關(guān)藥物的研究和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有很大指導(dǎo)作用。下面結(jié)合稿件中容易出現(xiàn)的問題及評(píng)審專家對(duì)一些稿件的評(píng)審意見具體分析如下。

例如一篇文章設(shè)計(jì)合成了6-Aryloxyoxazolo[5，4-d]pyrimidi-7（6H）-ones系列化合物，雖然在100μg/mL水平上測定了其真菌抑制率，但是并沒有進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究，給出的只是初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，審稿專家建議作者進(jìn)一步進(jìn)行SAR研究后，優(yōu)化設(shè)計(jì)新一輪化合物并測定生物活性后重新投稿。有的論文雖然合成的化合物數(shù)量足夠多，但是化合物設(shè)計(jì)方面還有需要進(jìn)一步完善的地方。例如一篇關(guān)于抗HIV活性化合物的論文，審稿專家給出了這樣的評(píng)價(jià)：“本文最大的亮點(diǎn)是甲基的引入，主要設(shè)計(jì)思想是形成新的范德華作用力，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)該類NNRTI的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具有重要研究價(jià)值。但是本文有以下幾點(diǎn)可完善之處：（1）對(duì)耐藥株的高活性是先導(dǎo)物GW878248的一個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)。本文中的化合物是否仍保留了該類化合物對(duì)耐藥株的較高活性？亦即新增加的甲基是否會(huì)影響化合物構(gòu)象的柔性從而影響其對(duì)耐藥株RT結(jié)合口袋的適應(yīng)性？建議增加相關(guān)分子對(duì)接的證據(jù)或?qū)δ退幹甑幕钚詳?shù)據(jù)，以便于討論。（2）先導(dǎo)物C環(huán)上有一個(gè)甲基，主要設(shè)計(jì)意圖為阻斷酰胺的代謝。而本文系列化合物中沒有保留該甲基，但是又沒有說明具體原因。另外，Linker上的甲基是否也有這一考慮，建議一并進(jìn)行說明。”

有些論文合成的化合物比較多，但是總結(jié)的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系仍然不夠完整，主要原因是對(duì)不同取代基的考察不夠深入。例如對(duì)一篇關(guān)于激酶抑制劑論文審稿專家建議：R2的取代基不只局限于Cl、F，還要考察氰基、甲氧基、乙酰氨基、甲基、三氟甲基等，除非作者能夠說明前者的必要性；希望R1取代基也能增加2-F，3-F；另外，建議補(bǔ)充所有未測定活性化合物的PI3Kγ酶活性，并以酶活性的結(jié)構(gòu)討論SAR關(guān)系。

2.新化合物沒有13C NMR譜數(shù)據(jù)。目前合成的新化合物審稿專家一般要求給出13C NMR譜數(shù)據(jù)，因?yàn)橹挥?H NMR數(shù)據(jù)不能完全證明結(jié)構(gòu)的正確性。另外還需要給出高分辨質(zhì)譜（HRMS）數(shù)據(jù)，這些譜學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合化合物常規(guī)的形態(tài)、熔點(diǎn)和紅外光譜數(shù)據(jù)才可以證明化合物結(jié)構(gòu)的正確性。如果化合物具有旋光性，其光學(xué)異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)也要用基于手性試劑化學(xué)反應(yīng)和核磁共振（NMR）的Mosher法、光譜法（如圓二色譜）等相應(yīng)的方法確定[14]。例如對(duì)一篇藥物合成論文的目標(biāo)化合物合成及結(jié)構(gòu)確證方面，審稿專家提出如下意見：文章利用獨(dú)一味素（lamiophlomiol）A/B的混合物在濃鹽酸催化下與醇類化合物縮合得到相應(yīng)C1位醚類化合物，但從作者在附件材料（Supporting information）中所提供的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)尚不足以確證C1位醚基的構(gòu)型，C6位形成的羥基構(gòu)型也是存在疑問的？作者有何證據(jù)證明C6羥基朝平面上方？6，7-位環(huán)氧基在濃鹽酸中開環(huán)是否可能在C6位氯代？根據(jù)作者所提供的一維1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)尚不能確定目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)以及取代基的構(gòu)型。因此，本文目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)尚存在一些疑問。另外，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)也不完整，缺少比旋度及熔點(diǎn)數(shù)據(jù)。

3.藥物活性測試時(shí)無對(duì)照品或?qū)φ掌凡缓线m。如果藥物化學(xué)論文中化學(xué)合成部分沒有太多亮點(diǎn)，并且合成的化合物生物活性較低，這樣的稿件在初審時(shí)就會(huì)被退稿。合成的新化合物要有明顯的生物活性（IC50值，EC50值等）。生物活性實(shí)驗(yàn)時(shí)，每個(gè)化合物濃度至少平行做三遍，這樣才能得到測量的平均值并給出測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）。另外，很關(guān)鍵的一點(diǎn)是化合物的生物活性測試時(shí)一定要有對(duì)照品，并且要選擇適合其研究內(nèi)容的對(duì)照品。例如一篇關(guān)于抗轉(zhuǎn)錄病毒化合物的論文審稿專家給出了這樣的審稿意見：這篇稿件合成了一系列2，2-dimethyl-1，3-dioxolane衍生物并評(píng)價(jià)了它們抑制人類鼻病毒3C蛋白酶的活性。整篇稿件既沒有解決有趣的化學(xué)問題，也沒有提出創(chuàng)新的方法設(shè)計(jì)抗轉(zhuǎn)錄病毒藥物?；衔锘钚詫?shí)驗(yàn)結(jié)果顯示只有化合物7d顯示出一定活性（IC50=13.22μmol/L），但是并沒有對(duì)照藥品的活性數(shù)據(jù)。其次，該稿件的模型研究顯得非常膚淺并且沒有給化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程提供可靠的支持。除了必須有合適的對(duì)照品外，生物活性評(píng)價(jià)時(shí)選擇的評(píng)價(jià)方法也要根據(jù)化合物的研究內(nèi)容選擇合適的生物活性評(píng)價(jià)方法，保證對(duì)化合物的評(píng)價(jià)準(zhǔn)確、可靠。例如審稿專家對(duì)一篇稿件的生物活性評(píng)價(jià)提出了如下建議：生物活性評(píng)價(jià)部分，建議采用直接針對(duì)EGFR的分子水平的評(píng)價(jià)方法，以排除化合物對(duì)細(xì)胞毒性、膜通透性等復(fù)雜因素造成的假陽性現(xiàn)象。

另一篇關(guān)于黃酮類衍生物氧釩配合物的抗糖尿病研究的論文，審稿人指出雖然合成了許多化合物，但是化合物結(jié)構(gòu)單一，另外建議在體內(nèi)生物活性測試時(shí)要增加陽性的II型糖尿病藥物同時(shí)測定，確保生物活性測試更加完整、準(zhǔn)確。

具有抗腫瘤藥物活性的化合物作為抗菌藥物研究時(shí)，有的審稿專家認(rèn)為合成的化合物不僅要測定抑制格蘭仕陽性菌（gram-positive bacterial strain）的活性，還要測定抑制格蘭仕陰性菌（gram-negative bacterial strain）的活性。另外還要排除化合物本身的細(xì)胞毒性對(duì)抗菌活性的影響。

4.從天然產(chǎn)物中分離的新化合物結(jié)構(gòu)新穎性及絕對(duì)構(gòu)型問題。從天然產(chǎn)物中分離得到的新化合物結(jié)構(gòu)要新穎，并且要確定化合物的絕對(duì)構(gòu)型?；衔锏慕^對(duì)構(gòu)型最好通過電子圓二色譜（ECD），X-衍射，或者基于手性試劑化學(xué)反應(yīng)和核磁共振（NMR）的Mosher法等確定絕對(duì)構(gòu)型[14]。另外，所分離的新化合物要有一定的生物活性（抗癌、抗菌、抗炎等等）。

如果從天然產(chǎn)物中分離得到的新化合物的結(jié)構(gòu)類似化合物在天然產(chǎn)物研究中已經(jīng)報(bào)道，新化合物結(jié)構(gòu)的新穎性一般，結(jié)構(gòu)鑒定的難度不大，就不能滿足高水平化學(xué)期刊對(duì)天然產(chǎn)物化合物論文的要求。其次，從天然產(chǎn)物中分離得到的新化合物一定要確定絕對(duì)構(gòu)型，否則這樣的天然產(chǎn)物論文也很難被接受。最后，如果對(duì)新化合物未進(jìn)行任何生物活性篩選評(píng)價(jià)，其潛在應(yīng)用價(jià)值就無法體現(xiàn)，那么對(duì)讀者和后續(xù)研究的吸引力就不足，這樣的論文也會(huì)被退稿。

三、結(jié)論與建議

通過上面的實(shí)例歸納和分析，我們認(rèn)為一篇優(yōu)秀的藥物化學(xué)論文的摘要應(yīng)該具有獨(dú)立性和自明性，具有與論文同等量的主要信息，要給出主要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論。引言部分一定要重點(diǎn)突出，通過研究相關(guān)文獻(xiàn)后直接引出需要解決的問題。在引言中提出的問題，在結(jié)論中應(yīng)該有解答或討論說明。藥物化學(xué)論文中合成的化合物要有一定的數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性，這樣才能總結(jié)出明確的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）。其次，新化合物要提供13C NMR譜學(xué)數(shù)據(jù)及其他相關(guān)譜學(xué)數(shù)據(jù)，以確保合成的化合物結(jié)構(gòu)正確?；衔锏幕钚詼y試時(shí)要選擇合適的對(duì)照品和選擇適合的生物活性測試方法，以排除干擾，保證活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。從天然產(chǎn)物中分離得到的新化合物結(jié)構(gòu)要有一定的新穎性，其絕對(duì)構(gòu)型要用合適的方法確定，最好還要有生物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)讀者和后續(xù)研究提供參考。本文雖然是以Chinese Chemical Letters期刊為例研究了藥物化學(xué)專業(yè)稿件中出現(xiàn)的問題，提出了針對(duì)性建議和措施，但是根據(jù)藥物化學(xué)專業(yè)論文的特點(diǎn)，本文研究結(jié)果對(duì)提高化學(xué)期刊藥物化學(xué)專業(yè)論文的撰寫質(zhì)量，推動(dòng)論文及時(shí)有效發(fā)表具有借鑒作用。