高穎，李艷輝，黃佳語

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院生殖中心，武漢　430022)

婦科惡性腫瘤的發(fā)病呈年輕化趨勢，目前40%的宮頸癌，5%～29%的子宮內(nèi)膜癌及3%～17%的卵巢癌發(fā)生在生育年齡女性[1]。另一方面隨著診治技術(shù)的不斷完善，婦科惡性腫瘤的治療效果明顯改善，目前早期卵巢癌、內(nèi)膜癌、宮頸癌治療后的5年生存率達(dá)均達(dá)到90%以上[2]。切除病變的生殖器官、化療或盆腔放療是目前婦科惡性腫瘤的主要治療措施。相對于非生殖系統(tǒng)腫瘤，婦科惡性腫瘤的治療對生育力的破壞更直接、更顯著。喪失生育力的腫瘤幸存者結(jié)婚率低且離婚率高，這些患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量并不理想[3]。因此對婦科惡性腫瘤患者，我們在努力延長生存期的同時(shí)，還要高度重視對患者生育力的保護(hù)及保存，以此提高患者的生活質(zhì)量。

生育力保護(hù)和保存(fertility preservation)是指采用手術(shù)、藥物或輔助生殖技術(shù)等對存在不孕或不育風(fēng)險(xiǎn)的成人或兒童提供幫助，保護(hù)其生殖內(nèi)分泌功能，并希望獲得遺傳學(xué)后代[4-5]。其實(shí)施的基本原則是[6]：(1)充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，詳細(xì)咨詢和知情同意；(2)根據(jù)患者個(gè)體情況，堅(jiān)持多學(xué)科合作和多種方法的靈活應(yīng)用；(3)保留生育功能的治療不應(yīng)產(chǎn)生額外風(fēng)險(xiǎn)，也不應(yīng)妨礙腫瘤治療；(4)不應(yīng)在預(yù)后極壞的患者中開展。本文將就婦科惡性腫瘤中的生育力保護(hù)和保存相關(guān)問題進(jìn)行討論。

用于生育力保護(hù)的手術(shù)治療

主要指保留生育功能的手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)和卵巢移位(ovarian transposition)等。

一、保留生育功能的手術(shù)

多適用于早期婦科惡性腫瘤。

1.宮頸癌：宮頸癌能否行FSS及其手術(shù)方式取決于臨床分期，對于微小浸潤IA1期宮頸癌可行保留生育功能的宮頸錐切術(shù)。Wright等[7]通過回顧性分析1 409例IA1期宮頸癌，行宮頸錐切術(shù)和全子宮切除術(shù)的患者5年生存率并無顯著差異(98% vs. 99%)。而在腫瘤直徑≤2 cm，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期在IA2-IB1期宮頸癌，為保留生育功能可行子宮頸廣泛切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。Meta分析發(fā)現(xiàn)對于IA2-IB1期宮頸癌(腫瘤直徑≤2 cm)，廣泛宮頸切除術(shù)患者，與廣泛全子宮切除術(shù)患者相比，5年無復(fù)發(fā)存活率或5年總生存率也無顯著差異[8]。雖然廣泛宮頸切除術(shù)不影響患者生育力，但是值得注意的是，相較正常對照女性，廣泛宮頸切除術(shù)后的患者晚期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率提高了2～3倍[9]。對于腫瘤直徑>2 cm的IB1及更高級別的宮頸癌，行輔助化療+廣泛子宮頸切除術(shù)的安全性和有效性尚無足夠資料，應(yīng)被視為實(shí)驗(yàn)性治療。接受FSS手術(shù)治療的宮頸癌患者，若術(shù)后需行盆腔放療，應(yīng)同時(shí)考慮行卵巢移位。宮頸癌患者行放療，還需特別關(guān)注放療對子宮體和妊娠結(jié)局的深遠(yuǎn)影響：當(dāng)全身放療劑量超過12 Gy時(shí)，流產(chǎn)、早產(chǎn)和低出生體重兒發(fā)病率增加；子宮體承受放療劑量在兒童時(shí)期超過25 Gy，成年期超過45 Gy，這些患者不建議再生育[10]。

2.子宮內(nèi)膜癌：早期(I期)內(nèi)膜癌的術(shù)式通常是全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)±盆腔腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。但對于病變局限在內(nèi)膜(IA期)、高分化、孕激素受體陽性的子宮內(nèi)膜腺癌，若患者有強(qiáng)烈生育愿望，可考慮行大劑量高效孕激素治療，保留生育功能。高效孕激素(醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮及左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器)3個(gè)月為1個(gè)療程，每3個(gè)月行超聲和/或MRI檢查以評估子宮大小、內(nèi)膜厚度及有無肌層浸潤，宮腔鏡或診刮獲取子宮內(nèi)膜組織送病理檢查[11-12]。新近日本一項(xiàng)針對內(nèi)膜非典型增生和早期(IA1)內(nèi)膜腺癌行保守治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，27例絕經(jīng)前期患者接受醋酸甲羥孕酮400～600 mg/d治療，中位隨訪時(shí)間39.2周，病變完全反應(yīng)率在內(nèi)膜非典型增生患者為81.8%，早期內(nèi)膜癌患者為68.8%。隨訪期內(nèi)非典型增生患者無一例復(fù)發(fā)，而81.8%的內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)并接受手術(shù)治療，最后獲得9例活產(chǎn)[13]。此外，有研究認(rèn)為在低風(fēng)險(xiǎn)I期內(nèi)膜癌患者，保留卵巢與否并不影響患者的生存率，因此在這些患者中行全子宮切除術(shù)時(shí)，亦可考慮保留卵巢[14]。需要注意的是：早期內(nèi)膜癌保留生育功能只是一種暫時(shí)性姑息性治療，在患者完成生育后應(yīng)盡快完成標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的手術(shù)；盡管目前對內(nèi)膜癌保守治療后的安全生育期限未有定論，但患者內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)后應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)妊娠，必要時(shí)接受IVF治療[15]。

3.卵巢惡性腫瘤：對于年輕有生育要求的卵巢交界性腫瘤患者(Borderline ovarian tumor，BOT)，可行單側(cè)附件切除術(shù)或腫瘤剔除術(shù)。Suh-Burgmann[16]曾長期隨訪了193例行單側(cè)附件切除術(shù)或腫瘤剔除術(shù)的BOT患者，術(shù)后復(fù)發(fā)共21例，復(fù)發(fā)率11%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為4.7年；與單側(cè)附件切除術(shù)相比，行單純腫瘤剔除術(shù)的患者復(fù)發(fā)率增加了2倍；但在復(fù)發(fā)患者中僅有2例發(fā)生惡性變。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)在BOT患者是否行FSS手術(shù)與腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)之間并無相關(guān)性，提示在BOT患者FSS手術(shù)可應(yīng)用于IC期或以上患者[17]。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，因發(fā)病多數(shù)為單側(cè)，復(fù)發(fā)也很少出現(xiàn)在對側(cè)卵巢和子宮，且腫瘤對BEP(博萊霉素+依托泊苷+順鉑)及BVP(博萊霉素+長春新堿+順鉑)化療方案很敏感，切除對側(cè)卵巢和子宮并不改善患者預(yù)后，有強(qiáng)烈生育愿望的患者可考慮行單側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后化療時(shí)應(yīng)注意對卵巢功能的保護(hù)。因大部分上皮性卵巢癌診斷時(shí)已為晚期，行FSS需慎重。FSS應(yīng)僅限于對側(cè)卵巢活檢正常、高分化的Ia期患者，術(shù)后須進(jìn)行嚴(yán)密隨訪[12]。目前卵巢腫瘤FSS術(shù)后報(bào)道的活產(chǎn)病例逐漸增多(其中大部分病例為BOT患者)，且多為自然妊娠。早期BOT患者自然妊娠率為54%，晚期為34%；早期上皮性卵巢癌患者自然妊娠率可達(dá)60%。無法實(shí)現(xiàn)自然妊娠的FSS術(shù)后卵巢腫瘤患者，可考慮行IVF。促排卵是否增加BOT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚無定論，有研究者建議應(yīng)限制促排周期數(shù)；另有研究認(rèn)為促排卵可能對卵巢上皮性腫瘤預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此這類患者促排卵前應(yīng)進(jìn)行充分的知情同意。不推薦在卵巢腫瘤患者中行卵巢組織冷凍，因有存在腫瘤回移植的潛在風(fēng)險(xiǎn)[10]。

二、卵巢移位

卵巢屬于放療敏感組織，2 Gy的放療劑量就可破壞大約50%的始基卵泡池[18-19]。而婦科惡性腫瘤的一般放療劑量在50 Gy左右。卵巢移位是指通過腹腔鏡或開腹手術(shù)將卵巢移出放療照射區(qū)域。該術(shù)式是接受盆腔、下腹部放療患者的生育力保護(hù)措施[20]，合格的卵巢移位術(shù)可將卵巢承受的放療劑量減少90%～95%。處于生育年齡的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、宮頸癌、外陰陰道癌等婦科腫瘤患者是卵巢移位術(shù)的適應(yīng)癥人群[21]。不同研究報(bào)道卵巢移位后在降低卵巢早衰發(fā)生率的效果上差異巨大(16%～90%)。多數(shù)研究認(rèn)為在<40歲的女性，卵巢移位可有效保護(hù)卵巢內(nèi)分泌功能，但其在生育力保護(hù)上作用有限，這可能與手術(shù)操作損傷了卵巢血供、卵巢移位不能使卵巢完全免受化療或放療散射影響相關(guān)[15]。行卵巢移位有以下幾點(diǎn)需要注意：一是卵巢移位后，患者需再行卵巢復(fù)位或借助IVF才能實(shí)現(xiàn)妊娠，而不論是經(jīng)陰道或經(jīng)腹壁取卵都將面臨很多不確定的風(fēng)險(xiǎn)，但目前已有卵巢移位后，經(jīng)腹壁穿刺取卵IVF成功妊娠的病例報(bào)道；二是對可疑腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移及絕經(jīng)期患者，不應(yīng)行此手術(shù)；三是在同時(shí)接受生殖毒性藥物化療、放療的患者，卵巢移位對生育力保護(hù)的效果不佳；四是移位后的卵巢還可自行游走至盆腔，因此卵巢移位術(shù)與放療開始的間隔時(shí)間應(yīng)盡可能短[1]。

用于生育保護(hù)的藥物治療

已嘗試用于生育力保護(hù)的藥物有：下丘腦促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)、高效孕激素、抗雌激素制劑和芳香化酶抑制劑等，現(xiàn)主要討論GnRH-a。早期的非對照臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在化療的患者，使用GnRH-a可有效保護(hù)卵巢功能。然而隨后的隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻不盡一致。一篇納入28項(xiàng)隨機(jī)對照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，盡管GnRH-a治療組患者在化療結(jié)束后有更高的月經(jīng)復(fù)潮率和卵巢排卵率，但治療后的妊娠率并無明顯改善[22]。中華醫(yī)學(xué)會和美國臨床腫瘤學(xué)會的臨床指南均認(rèn)為GnRH-a和其他卵巢抑制手段在保留生育功能治療方面的確切效果和臨床價(jià)值尚缺乏足夠有效的證據(jù)支持[12，23]。GnRH-a用于生育力保護(hù)的理論源自青春期前靜息的卵巢組織對生殖腺毒性藥物具有更好的耐受性。使用GnRH-a暫時(shí)抑制下丘腦-垂體-性腺軸，模擬青春期前女性內(nèi)分泌環(huán)境，以冀望卵巢免受放化療損傷。但實(shí)際情況是青春期前女性卵巢內(nèi)絕大部分卵泡為非增殖的始基卵泡，能較好地抵抗放化療毒性。而進(jìn)入青春期后始基卵泡的募集是非性激素依賴性的，應(yīng)用GnRH-a造成的低性激素水平并不能抑制卵巢內(nèi)始基卵泡的自發(fā)募集并被放化療損害，這可能是GnRH-a用于生育力保護(hù)效果不佳的原因[24]。

用于生育保存的輔助生殖技術(shù)

近十年，輔助生殖技術(shù)在生育力保存上取得了長足的進(jìn)展。用于生育力保護(hù)的輔助生殖技術(shù)主要包括已正式臨床應(yīng)用的胚胎、卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)，及實(shí)驗(yàn)性的卵巢組織冷凍技術(shù)等。

一、胚胎冷凍保存

自1984年第一例冷凍胚胎移植嬰兒誕生，經(jīng)30余年的發(fā)展胚胎冷凍技術(shù)已成為目前最成熟、成功率最高的生育力保存方法[5，25]。根據(jù)患者情況在放化療或手術(shù)前促排卵，行常規(guī)體外受精或單精子卵胞漿內(nèi)注射，將發(fā)育良好的胚胎冷凍保存，待腫瘤痊愈或緩解后行胚胎移植。目前冷凍胚胎移植可獲得與鮮胚移植相似的妊娠結(jié)局[26]。但胚胎冷凍保存要求患者已有配偶或接受供精，這就有可能帶來許多倫理和法律上的問題，例如患者死亡后遺留的孤兒胚胎(orphan embryo)，以及離異患者的胚胎處置問題等[5]。此外婦科腫瘤患者接受胚胎冷凍進(jìn)行生育力保存，需要注意以下三個(gè)問題：一是為獲取合適數(shù)量的優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行冷凍，患者必須接受促排卵治療，這將導(dǎo)致腫瘤的治療推遲10～12 d[6，27-28]；二是患者必須已完成青春期發(fā)育，即已建立成熟的下丘腦-垂體-卵巢軸；三是對性激素敏感的惡性腫瘤患者，需采用特殊的促排卵方案(如芳香化酶抑制劑方案、拮抗劑方案等)[29]。

二、卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)

包括未成熟卵母細(xì)胞(GV或MI期)和成熟卵母細(xì)胞(MⅡ期)的冷凍。未成熟卵母細(xì)胞的冷凍主要針對卵巢不能刺激和不能推遲治療的惡性腫瘤患者，可從卵泡期、黃體期以及卵巢組織中收集。但未成熟卵母細(xì)胞較低的體外成熟率及受精率，導(dǎo)致其活產(chǎn)分娩迄今仍屬病例報(bào)道，其妊娠結(jié)局亦明顯低于成熟卵母細(xì)胞冷凍[30]，因此未成熟卵母細(xì)胞冷凍目前仍為實(shí)驗(yàn)性技術(shù)，而在成熟卵母細(xì)胞，由于玻璃化冷凍技術(shù)的廣泛使用[26]及采用單精子卵胞漿內(nèi)注射完成體外受精，其活產(chǎn)率近十幾年得到了較大的提高[31]。成熟卵母細(xì)胞冷凍特別適合未有配偶的惡性腫瘤患者。在非腫瘤患者經(jīng)玻璃化冷凍后的成熟卵母細(xì)胞受精率、種植率及活產(chǎn)率，與新鮮卵母細(xì)胞相似[32]。2013 年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)發(fā)表《成熟卵母細(xì)胞冷凍臨床應(yīng)用指南》將該技術(shù)正式從實(shí)驗(yàn)階段納入到臨床應(yīng)用[23]。惡性腫瘤患者接受成熟卵母細(xì)胞冷凍進(jìn)行生育力保存，迄今已有數(shù)個(gè)活產(chǎn)的病例報(bào)道[33]。但目前我國輔助生殖管理辦法中未闡明適用于卵母細(xì)胞冷凍保存的條例并禁止在單親婦女中開展輔助生殖技術(shù)，導(dǎo)致此方法的在我國的臨床應(yīng)用受到很大的限制。

卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)用于婦科腫瘤患者的生育力保存，有以下幾點(diǎn)需要注意：首先，與前述胚胎冷凍技術(shù)相似，獲取成熟卵母細(xì)胞冷凍也需要進(jìn)行促排卵，因此也只能在性成熟女性中開展，并將推遲腫瘤治療時(shí)間；其次，由于卵母細(xì)胞冷凍用于生育力保存開展時(shí)間尚短，惡性腫瘤是否會影響卵母細(xì)胞質(zhì)量目前尚無足夠的臨床數(shù)據(jù)支持；最后，在惡性腫瘤患者進(jìn)行生育力保存咨詢時(shí)，不應(yīng)將非腫瘤患者的卵母細(xì)胞冷凍或捐贈卵所得到的良好妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)延用到腫瘤患者卵母細(xì)胞冷凍中[28]。因?yàn)橛袌?bào)道在年齡<35歲的惡性腫瘤患者行卵母細(xì)胞玻璃化冷凍復(fù)蘇后，其活產(chǎn)率僅為34%，顯著低于非惡性腫瘤患者[34]。

三、卵巢組織冷凍

指將卵巢組織(目前多為卵巢皮質(zhì))行慢速冷凍或玻璃化冷凍，在腫瘤治療結(jié)束后行卵巢組織正位移植、異位移植或體外培養(yǎng)，通過自然受孕或輔助生殖技術(shù)來獲得子代的生育力保存方法，是目前青春期前兒童或需緊急接受腫瘤治療患者的唯一可選擇的生育力保存方法[25，35]，該技術(shù)目前仍屬實(shí)驗(yàn)性技術(shù)[36]。世界上第一例經(jīng)卵巢組織冷凍分娩的新生兒報(bào)道于2004年，截止2017年底全世界報(bào)道的經(jīng)卵巢組織冷凍后誕生的嬰兒數(shù)已超過130例[37-38]，其中絕大部分報(bào)道的病例采用的是卵巢組織的慢速冷凍技術(shù)和正位移植(迄今僅有2例玻璃化冷凍和1例卵巢組織異位移植活產(chǎn)的病例報(bào)道)。2016年Van der Ven等[39]回顧性分析了2008～2015年共49例惡性腫瘤(包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等)患者行卵巢組織冷凍，隨訪發(fā)現(xiàn)冷凍的卵巢組織復(fù)蘇后正位移植，67%的患者移植卵巢恢復(fù)內(nèi)分泌功能，其總的臨床妊娠率和活產(chǎn)率分別為33%和25%。由于雙側(cè)卵巢活檢并不影響促排卵的卵母細(xì)胞質(zhì)量和獲卵數(shù)，有研究者嘗試在完成卵巢皮質(zhì)采集冷凍的患者，立即進(jìn)行促排卵+卵母細(xì)胞冷凍，發(fā)現(xiàn)兩種方法結(jié)合可顯著提高腫瘤患者生育力保存的成功率(達(dá)65%以上)[40]。

卵巢組織冷凍的優(yōu)勢在于不會延誤腫瘤的治療，不受有無配偶限制；而且自體移植后不但能夠提供卵母細(xì)胞，還有可能恢復(fù)生殖內(nèi)分泌功能。但在婦科惡性腫瘤中應(yīng)用仍有以下幾個(gè)問題需要注意：一是盡管經(jīng)過嚴(yán)格的病理檢測，仍可能有微小殘余癌灶的回移植；二是卵巢組織復(fù)蘇移植后，其內(nèi)微血管網(wǎng)易被冰晶損傷；移植后發(fā)生的缺血再灌注損傷等可致大約2/3 的卵泡丟失。三是移植后的卵巢組織“再血管化”需數(shù)天，此期缺血可至大量卵泡凋亡。帶血管蒂的完整卵巢冷凍+原位移植，行卵巢動(dòng)靜脈吻合以縮短移植物的缺血時(shí)間，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上顯示出極好的生育力保存效果[41]，但在人類完整卵巢冷凍目前仍有許多問題需要解決。

四、其他生育力保存技術(shù)

包括始基及竇前卵泡的體外培養(yǎng)、人造卵巢、誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為生殖細(xì)胞等，目前均尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

結(jié)　　語

總之，婦科腫瘤患者的生育力保護(hù)和保存技術(shù)是一項(xiàng)需要長期關(guān)注和研究的生殖健康內(nèi)容，如何針對性制定個(gè)體化的治療方案，合理選擇生育力保留方式，并進(jìn)一步開發(fā)新的生育力保護(hù)方法，是今后工作和研究的方向。

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