汪群 張薔 黃靜 韓淑華 朱曉莉

(東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸科，南京 210009)

近年來研究發(fā)現(xiàn)隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素 (以下簡稱為激素)、免疫抑制劑等藥物的廣泛使用，慢性阻塞性肺疾病急性加重 (Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)患者中繼發(fā)真菌感染的發(fā)病率較前明顯升高[1-3]。而關(guān)于肺部真菌感染的確診卻較為困難，臨床上多通過臨床診斷或擬診去治療，這是否會讓AECOPD患者獲益更多，目前研究較少。本研究采用回顧性分析方法對近3年余在我院診斷為AECOPD患者進行歸納總結(jié)，進一步探討AECOPD患者繼發(fā)真菌感染的高危因素，并分析臨床診斷與擬診患者在臨床療效和住院費用上是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2014年1月～2017年8月期間在東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院AECOPD患者，納入標準：符合歐洲呼吸學會/美國胸科學會 (ERS/ATS)制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南中診斷標準 (吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積 (FEV1)/用力肺活量 (FVC)<70%)，急性加重定義為：患者的呼吸道癥狀急性加重，需要額外的治療[4]。排除標準：支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結(jié)核、心衰、肺栓塞、肺癌、結(jié)締組織疾病等患者。收集的資料包括：年齡、病程、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、痰培養(yǎng)結(jié)果、抗生素和激素的使用情況以及住院時間、住院費用。

1.2 分組及方法

將入組病例分為繼發(fā)真菌感染組 (90例)以及未繼發(fā)真菌感染組 (543例)，對兩組資料進行回顧性分析研究。同時將繼發(fā)真菌感染組的90例患者按照肺部真菌診斷標準[5-6]分為確診組 (4例)、臨床診斷組 (41例)以及擬診組 (45例)，由于確診病例較少，缺乏統(tǒng)計意義，故未進一步分組討論，對臨床診斷組和擬診組資料再次進行回顧性分析研究。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，計量資料兩組之間比較采用t檢驗，計數(shù)資料之間比較采用logistic回歸分析及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 AECOPD患者基本資料分析

本研究共納入633例AECOPD患者，其中繼發(fā)真菌感染90例。兩者在臨床特征及影像學學無明顯特異性表現(xiàn)，臨床上主要表現(xiàn)為胸悶、氣喘、咳嗽、咳痰以及雙肺啰音等，在影像學上主要表現(xiàn)為間質(zhì)性改變，少數(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)改變、胸腔積液、胸膜增厚等。

2.2 高危因素分析

本研究對AECOPD患者繼發(fā)真菌感染的相關(guān)因素進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示：在性別方面感染組和未感染組之間無明顯差異，但在年齡、病程、基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合使用抗生素以及全身使用激素方面兩組卻存在統(tǒng)計學差異，高危因素有：年齡 (≥70歲)、病程 (≥10年)、基礎(chǔ)疾病 (≥2種)、聯(lián)合使用抗生素以及全身使用激素 (見表1)。

表1 患者基本資料

2.3 繼發(fā)真菌感染的AECOPD患者資料分析

基本資料分析 本研究共納入86例合并真菌感染的AECOPD患者，根據(jù)診斷標準，將其分為臨床診斷組41例，擬診組45例。對收集的資料進行χ2檢驗，結(jié)果顯示兩組在性別、年齡、病程、病情嚴重程度、并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病、抗生素及激素使用方面無差異 (見表2)。其中，患者病情嚴重程度根據(jù)2017年GOLD指南[7]進行分級，入組患者處于C級或D級，兩組比較無統(tǒng)計學差異。兩組患者并發(fā)癥相比無明顯差異，主要為：慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭。兩組患者伴隨的基礎(chǔ)疾病無明顯統(tǒng)計學意義，主要為心血管疾病 (如高血壓)，其他系統(tǒng)疾病較少見。納入的AECOPD患者除抗真菌治療外，主要為抗感染、止咳化痰平喘治療，其中兩組抗生素使用頻率依次為碳青霉烯類、青霉素類 (均為加酶復合制劑)、喹諾酮類、頭孢菌素類 (主要為3、4代頭孢菌素)，且兩組之間無統(tǒng)計學差異。平喘治療主要為霧化吸入 (包括糖皮質(zhì)激素及支氣管擴張劑)及全身糖皮質(zhì)激素的應用，兩組之間無明顯差異 (見表2)。

表2臨床診斷組及擬診組患者基本資料及療效

Tab.2Basic information and clinical efficacy differences among patients with suspected or clinically diagnosed

項目分類臨床診斷組(例)擬診組(例)P值性別男36380.813女57年齡(歲)<7011140.597≥703031病程(年)<107100.612≥103435病情嚴重度C級19240.562D級2221并發(fā)癥肺心病17180.907呼吸衰竭1080.426基礎(chǔ)疾病高血壓18190.979冠心病880.935糖尿病650.799腦血管疾病220.739抗生素碳青霉烯類30290.205青霉素類19240.1063代頭孢8110.0594代頭孢770.228喹諾酮類17180.877激素吸入790.431吸入+全身3436療效有效38400.782無效35

此外，本研究中臨床診斷的患者中痰培養(yǎng)結(jié)果有36例陽性，其中曲霉2例，白念珠菌30例，光滑念珠菌2例，熱帶念珠菌2例。而確診組4例患者中，2例為白念珠菌，另2例為曲霉菌。

臨床療效分析 通過采用χ2檢驗的統(tǒng)計方法對兩組患者的療效進行分析，結(jié)果顯示，兩組在療效方面差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.782)，其中臨床診斷組中有3例無效 (1例死亡，1例轉(zhuǎn)入ICU，1例更換為其他抗生素治療后好轉(zhuǎn))，而擬診組中有5例無效 (其中有2例因費用問題自動出院，2例更換其他治療方案后好轉(zhuǎn),1例為更換其他抗生素后有效)(見表2)。兩組中，除臨床診斷組中2例曲霉患者采用伏立康唑抗真菌治療外，其余均使用氟康唑靜脈滴注 (400 mg/d)抗真菌治療。其中有效定義為：經(jīng)抗真菌治療7 d內(nèi)，原有的臨床特征 (如發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶氣喘、肺部聽診啰音)好轉(zhuǎn)或消失；反之，視為無效。

對兩組的住院時間及費用進行t檢驗分析，鑒于患者的病情嚴重程度、并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病以及抗感染等藥物的使用可能對住院時間及費用產(chǎn)生影響，在表2中已對兩組進行相應比較，發(fā)現(xiàn)兩組在病情嚴重度、并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病及抗感染、平喘治療上無明顯差異。同時，在統(tǒng)計住院時間時，規(guī)定終止標準為：有效者出院即終止，無效者治療7 d即終止。同時，剔除因基礎(chǔ)疾病而產(chǎn)生費用 (如測血壓、測血糖及口服相應藥物的費用)。結(jié)果顯示，擬診組在住院時間 (P=0.016)及費用 (P=0.000)上少于臨床診斷組 (見表3)。

表3臨床診斷組及擬診組患者住院時間及費用

Tab.3Hospitalization time and costs differences among patients with suspected or clinically diagnosed

項目臨床診斷組擬診組P值住院時間(d)18.561±7.78211.356±2.9010.016住院費用(萬元)2.732±1.1101.993±0.6110.000

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，其急性加重不僅會增加COPD患者經(jīng)濟負擔、影響其生活質(zhì)量，同時也成為其死亡的重要因素之一，已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題[8-9]。

造成COPD急性加重的誘因中除了常見的病毒、細菌感染[10-12]外，近年來發(fā)現(xiàn)真菌也參與其中，這不僅影響AECOPD患者的預后，同時也加重其經(jīng)濟、社會負擔[13-15]。其中，肺部真菌感染多為曲霉、念珠菌、隱球菌等，在劉又寧教授等人的一項多中心回顧性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)我國肺真菌病前5位致病原依次為曲霉、念珠菌、隱球菌、孢子菌及毛霉，其中曲霉占37.9%、念珠菌34.2%，僅次于曲霉，而念珠菌屬中以白念珠菌及熱帶念珠菌為多[16]。我們在回顧性分析中則發(fā)現(xiàn)念珠菌較為多見，曲霉少見 (本研究中共有40例患者培養(yǎng)陽性，其中念珠菌有36例，曲霉4例)，其中，念珠菌感染中以白念珠菌較為多見，這與多項研究結(jié)果類似[12，14，17]。關(guān)于真菌感染的高危因素，目前研究也較多，有人認為抗生素、激素的廣泛使用給真菌感染提供了溫床[2-3，18]，同時多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)COPD也是真菌感染的高危因素之一[19-20]，這可能與COPD患者反復住院，反復使用抗生素、激素等有關(guān)。故，我們對入組的COPD患者亦進行高危因素分析，發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合使用抗生素較單用/不用抗生素組的AECOPD繼發(fā)真菌感染明顯增加，且全身使用激素較吸入激素亦增加感染機會。同時，年齡 (≥70歲)、病程 (≥10年)以及基礎(chǔ)疾病 (≥2種，尤其合并心血管疾病)也成為COPD患者感染真菌的高危因素，這與其他研究結(jié)果類似[12，17]。所以，在臨床上對于高齡、病程長、基礎(chǔ)疾病多的AECOPD患者，我們要對抗生素聯(lián)合使用以及激素的全身應用要慎重，以免繼發(fā)真菌感染。

然而，關(guān)于AECOPD繼發(fā)肺部真菌感染的診斷與早期治療，目前臨床上卻存在一定爭議，主要還是源于肺部真菌感染的確診難度大，臨床診斷及擬診又存在一定局限。原因考慮如下：第一，由于非粒細胞缺乏的肺部真菌感染患者在臨床特征 (主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、發(fā)熱、肺部干或濕性啰音等)及影像學改變 (呈多樣性，有實變、空洞、結(jié)節(jié)、胸腔積液等，但新月征、暈輪征少見)與其他肺部感染患者并無明顯特異性區(qū)別[16,21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)COPD繼發(fā)真菌感染在臨床特征上主要表現(xiàn)為：胸悶、氣喘、咳嗽、咳痰、以及雙肺啰音等，在影像學上主要表現(xiàn)為間質(zhì)性改變，少數(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)改變、胸腔積液、胸膜增厚等。第二，肺部真菌感染確診要依靠組織病理學檢查[5-6]，不僅耗時長，且往往AECOPD患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，心肺功能較差，很少能耐受氣管鏡等有創(chuàng)檢查，故臨床上確診病例較為少見，如本研究中只有4例患者確診。而臨床診斷需依賴微生物學檢查，如呼吸道分泌物培養(yǎng)、G/GM試驗等，同樣耗時較長，且陽性率低、特異性低需要反復送檢[23]。第三，念珠菌、曲霉菌等作為呼吸道常見定植菌，其痰培養(yǎng)陽性并不能區(qū)分是定植還是感染，如何去區(qū)分兩者，目前還是存在一定困難，牟向東曾在“支氣管-肺念珠菌定植與侵襲性感染的鑒別”一文中提出：真菌直接涂片鏡檢、血清抗原檢測、真菌培養(yǎng)、組織病理及動物接種等方面可有助于鑒別定植與感染[24]。近年來亦有學者提出念珠菌定植指數(shù)對區(qū)分定植與感染有一定的幫助[25]。所以，對于臨床診斷患者，除了微生物學證據(jù)外，還需結(jié)合患者本身宿主因素及臨床特征綜合考慮，而擬診者只需具備宿主因素和臨床特征，無需具備微生物學條件[5]。

總而言之，無論確診還是臨床診斷，周期均較長，且陽性率也不高，這可能對患者預后產(chǎn)生一定的影響，近年來研究發(fā)現(xiàn)非粒細胞缺乏患者感染肺部真菌后其病死率高于粒細胞缺乏患者[26-27]，故此，施毅教授曾提出要重視非粒細胞缺乏患者肺部真菌感的診治，并分析出現(xiàn)后者死亡率高可能是臨床上對粒細胞缺乏患者的警惕性更高，往往更早進行經(jīng)驗性或搶先治療，而對非粒細胞缺乏患者，由于危險因素的程度較輕、病情進展相對緩慢，容易誤診和漏診、延誤治療時機[28]。所以，真菌感染治療方案選擇，應結(jié)合患者病情，再決定是否行靶向治療 (確診)、搶先治療 (臨床診斷)還是經(jīng)驗性治療 (擬診)[5]。那么擬診 (經(jīng)驗性治療)較臨床診斷 (搶先治療)是否更有利于患者呢？多數(shù)學者在對中性粒細胞缺乏的血液系統(tǒng)疾病的患者進行研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)驗性治療利大于弊，且其與搶先治療相比更具優(yōu)勢[29-30]，但目前關(guān)于COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染在此方面研究甚少。本研究鑒于此基礎(chǔ)上，對入組的患者按診斷依據(jù)分為臨床診斷組和擬診組，結(jié)果顯示兩者在性別、年齡、病程、抗生素使用及激素使用無明顯差異，且在治療效果亦無統(tǒng)計學差異，但臨床診斷組住院時間明顯長于擬診組，同時住院花費也較擬診組高。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)：年齡≥70歲、病程≥10年、基礎(chǔ)疾病≥2種、使用聯(lián)合抗生素及全身使用糖皮質(zhì)激素的AECOPD更易繼發(fā)真菌感染。臨床上，對于急性加重的COPD患者如果進行常規(guī)抗感染、止咳化痰及平喘治療后，咳嗽、胸悶氣喘等癥狀緩解不明顯時，要評估該患者是否存在上述高危因素，警惕真菌感染可能，若達到擬診標準，可考慮盡早抗真菌治療，這有利于減少患者住院費用及縮短住院時間。當然，本文為回顧性研究，本身存在一定的局限性，也希望今后有更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證。

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