方健葉，郝翠芳

(山東煙臺毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學科，煙臺 264000)

反復著床失敗(RIF)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術實施過程中的難點。目前對于RIF的定義沒有統(tǒng)一標準，Tan等[1]提出RIF指經(jīng)歷2～6個IVF-ET周期(含凍融胚胎移植周期)，共移植10個以上優(yōu)質(zhì)胚胎，仍未獲得妊娠。Simon等[2]認為，RIF指連續(xù)≥3個周期(含凍融胚胎移植周期)的優(yōu)質(zhì)胚胎移植，但仍未獲得妊娠。

受精卵著床條件有透明帶消失、囊胚細胞滋養(yǎng)細胞分化出合體滋養(yǎng)細胞、囊胚和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育且功能協(xié)調(diào)及孕婦體內(nèi)分泌足夠量的孕酮[3]。子宮有一個極短的“種植窗(著床窗)”接受胚胎[4]，因此RIF與子宮內(nèi)膜容受性、胚胎質(zhì)量及自身免疫等多因素有關。而子宮器質(zhì)性病變是影響子宮內(nèi)膜容受性的原因之一，本文將探討子宮器質(zhì)性病變對反復著床失敗的影響，以期為RIF的臨床治療提供依據(jù)。

一、子宮畸形

1. 始基子宮：又稱痕跡子宮，系因雙側(cè)副中腎管會合后不久即停止發(fā)育。子宮極小，無宮腔，僅見小實質(zhì)子宮，彩超提示未見子宮內(nèi)膜，無妊娠可能。

2. 幼稚子宮：系副中腎管會合后短時期內(nèi)停止發(fā)育，子宮較正常小，其長、寬、厚分別低于5 cm、4 cm、2 cm，子宮發(fā)育不良導致宮腔容積小，子宮內(nèi)膜纖細。子宮內(nèi)膜容積<2 ml者，妊娠率與種植率明顯下降；容積<1 ml者無妊娠者[5]。推測幼稚子宮因?qū)m腔面積小，子宮內(nèi)膜組織少，雌孕激素受體數(shù)量減少，且子宮內(nèi)膜血供少，從而導致內(nèi)膜容受性差，胚胎著床困難。

3. 雙子宮：系因雙側(cè)副中腎管完全未融合，各自發(fā)育形成兩個子宮體和兩個宮頸。Chan等[6]經(jīng)系統(tǒng)性回顧分析認為雙子宮可能與不孕關系并非密切。若兩個子宮腔發(fā)育與正常宮腔大小相似，則對于著床影響不大。

4. 雙角子宮：系因子宮底部融合不全呈雙角，發(fā)育不良導致宮腔狹窄的雙角子宮可能發(fā)生著床失敗，其導致著床失敗的原因可能與宮腔狹窄及內(nèi)膜血供減少有關。

5. 鞍狀子宮：也稱弓狀子宮，系因子宮底部融合時稍下陷呈鞍狀。但因鞍狀子宮宮腔形態(tài)與正常子宮形態(tài)接近，其一般不會影響胚胎著床[6-7]。

6. 縱隔子宮：系因兩側(cè)副中腎管融合不全，在宮腔內(nèi)形成中隔。從子宮底至宮頸內(nèi)口將宮腔完全隔成兩部分為完全性縱隔；部分隔開則為不完全性縱隔?？v隔子宮導致著床失敗較多，原因有以下幾點：(1)縱隔的主要組織成分為纖維組織及肌組織，縱隔上的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量較正常子宮少，導致雌孕激素受體數(shù)量減少，內(nèi)膜容受性降低[8]。(2)縱隔粘膜血管呈放射狀，血供較正常宮腔差，導致著床失敗。臨床上對于因子宮縱隔導致不孕的患者，常行選擇性子宮縱隔切除術，子宮縱隔切除術不僅可切除不適宜種植的部位，而且可能通過促進子宮基底部相連組織的血管再生，從而改善內(nèi)膜功能，提高內(nèi)膜容受性，提高妊娠率[8]。

7. 單角子宮：系因一側(cè)副中腎管發(fā)育，另側(cè)副中腎管未發(fā)育或未形成管道。單角子宮因缺少另外一側(cè)宮角，其宮腔往往較正常宮腔小，且其子宮纖維分布不均勻易發(fā)生子宮不協(xié)調(diào)收縮導致流產(chǎn)，而子宮不協(xié)調(diào)性收縮可能與RIF有關。

二、子宮肌瘤、子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥

1. 子宮肌瘤：根據(jù)肌瘤與肌壁間的關系分為：肌壁間肌瘤、漿膜下肌瘤及粘膜下肌瘤。漿膜下肌瘤往往對胚胎著床影響不大，但壓迫或貼近內(nèi)膜的肌壁間肌瘤及粘膜下肌瘤會導致子宮內(nèi)膜容受性降低，從而導致著床失敗。有研究表明，無論肌瘤大小，使宮腔變形的子宮肌瘤可降低輔助生殖技術患者的胚胎種植率和妊娠率[9]。但是Christopoulos等[10]認為多發(fā)肌瘤(超過2個)和大的(>3 cm)肌壁間肌瘤，即使不影響宮腔也降低了IVF的成功率。

子宮肌瘤導致內(nèi)膜容受性下降的原因可能為以下幾點：(1)肌瘤可引起子宮平滑肌異常收縮，尤其于排卵期及黃體期收縮極性倒置，且與正常女性相比，子宮內(nèi)膜蠕動波增加[11]，使著床失敗導致不孕。(2)肌瘤壓迫宮腔使宮腔容積及結(jié)構(gòu)改變，影響種植部位，干擾著床。(3)肌瘤可能使其附近靜脈受壓，導致子宮內(nèi)膜靜脈叢充血與擴張，甚至造成內(nèi)膜缺血和局部血管活性物質(zhì)釋放增加，影響胚胎的血供，不利于胚胎著床[12]。(4)肌瘤使宮腔面積增大，內(nèi)膜腺體分泌增多，并伴有盆腔充血使陰道分泌物增多，且粘膜下肌瘤一旦感染，可有大量膿樣白帶[3]，不利于胚胎著床。(5)相關著床因子如白細胞介素-10(IL-10)和免疫抑制性糖蛋白(Glycodelin)的減少，HOXA10基因表達的下調(diào)導致蛻膜化缺陷[11]，可能與RIF有關。(6)子宮肌瘤局部血管生長因子、趨化因子及腫瘤壞死因子等失調(diào)影響胚胎的粘附及著床[13]。因此，對于因子宮肌瘤導致RIF的患者，建議先處理肌瘤，再行胚胎移植，以期獲得良好結(jié)局。

2. 子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥：(1)子宮腺肌癥：子宮呈均勻性球形增大，使得宮腔較大，子宮內(nèi)膜面積增大，影響子宮收縮，導致著床困難。同時其肌壁顯著增厚且硬，因反復局部異位內(nèi)膜組織出血導致病灶周圍纖維組織增生，與周圍肌層無明顯界限，由于肌層組織內(nèi)有纖維帶和微囊腔，導致子宮收縮不良，影響著床。其次，子宮腺肌癥的內(nèi)膜基底層缺乏粘膜下層，導致內(nèi)膜組織結(jié)構(gòu)缺失及影響內(nèi)膜血供，從而干擾著床。最后，有研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥組織中孕激素受體表達下調(diào)[14]，而胚胎著床需要孕激素的支持，故子宮腺肌癥患者容易出現(xiàn)RIF。(2)子宮內(nèi)膜異位癥：子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕率高達40%，Holoch等[15]研究認為子宮內(nèi)膜異位癥可能通過干擾卵母細胞成熟、抑制肌層收縮等影響受精和胚胎著床，繼而導致不孕。有研究發(fā)現(xiàn)，約50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3的表達減少，在某些情況下，甚至不表達[16]。而整合素的表達與子宮內(nèi)膜“種植窗”相吻合，尤其是αvβ3的表達，可作為子宮內(nèi)膜容受性的分子標志。另外，胚胎著床的重要標志物胎盤蛋白A(Glycodelin A)在子宮內(nèi)膜異位癥患者中表達減少，提示其可能導致內(nèi)膜容受性下降[17]。其他一些著床的生物標志物，如白血病抑制因子、骨橋蛋白和溶血磷脂酸受體-3在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達亦減少[18]，同時子宮內(nèi)膜異位癥患者中粘附分子的表達下降，胚胎著床粘附過程可能受到干擾[19]。子宮內(nèi)膜異位癥與子宮腺肌癥相似，其子宮內(nèi)膜雌激素受體表達上調(diào)、孕激素活性降低，導致患者雌激素水平升高而孕激素抵抗，對子宮內(nèi)膜容受性及胚胎著床造成了不良影響，引起著床失敗[20]。

三、宮腔病變

1. 子宮內(nèi)膜炎：Cicinelli等[21]指出RIF女性中慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)生率為57.54%，可見子宮內(nèi)膜炎與RIF關系密切。子宮內(nèi)膜炎多由外陰陰道感染上行蔓延所致，病原菌有細菌、病毒和原核微生物、原蟲等。炎癥刺激和病變可導致子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)改變，同時相關病原體可激發(fā)機體的免疫反應，大量致敏的活性細胞被激活，產(chǎn)生多種細胞因子，這些炎性細胞具有胚胎毒性；此外，子宮內(nèi)膜充血，間質(zhì)炎性細胞的浸潤，纖維結(jié)締組織和毛細血管的炎癥介質(zhì)滲出都不利于胚胎著床。Wu等[22]發(fā)現(xiàn)在慢性子宮內(nèi)膜炎患者中泌乳素及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)表達下調(diào)，而這兩者為蛻膜化反應的標志，認為慢性子宮內(nèi)膜炎患者通過干擾性激素受體影響內(nèi)膜基質(zhì)細胞蛻膜化的進行。Pinta等[23]認為，子宮內(nèi)膜炎患者排卵期和黃體期的內(nèi)膜蠕動有所改變，子宮內(nèi)膜有異常收縮，不利于著床。Cicinelli等[21]通過比較抗生素治療后子宮內(nèi)膜炎患者和未治療的子宮內(nèi)膜炎患者行IVF助孕的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示抗生素治療可明顯提高妊娠率、改善妊娠結(jié)局。因此，對于子宮內(nèi)膜炎患者，建議抗炎治療后再行胚胎移植。

2. 子宮內(nèi)膜息肉：子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜基底層的局限性增生，有蒂突向?qū)m腔，由少量致密的纖維結(jié)締組織組成的間質(zhì)、管壁較厚的血管以及子宮內(nèi)膜腺體組成。內(nèi)膜息肉尤其是多發(fā)性息肉及較大的息肉可以在宮腔內(nèi)形成占位和機械性干擾，導致宮腔形態(tài)改變、宮腔容積縮小，影響內(nèi)膜血供；且大部分子宮內(nèi)膜息肉為炎性息肉，存在炎性刺激反應等多種因素導致RIF發(fā)生[24]。一項薈萃分析提示行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術可明顯提高妊娠率[25]。

3. 宮腔粘連：又稱Asherman綜合征，指宮腔內(nèi)膜受損后導致宮腔部分或全部粘連的現(xiàn)象，90%以上因刮宮損傷子宮內(nèi)膜所致。內(nèi)膜損傷后會導致內(nèi)膜血管改變，子宮螺旋小動脈的高阻力、微血管密度、血管內(nèi)皮生長因子的改變，均可影響內(nèi)膜再生[26]。宮腔粘連后，宮腔縮小，正常內(nèi)膜組織被纖維組織替代，導致內(nèi)膜組織纖維化[27]，從而發(fā)生RIF。

4. 子宮內(nèi)膜增生癥(EH)：根據(jù)國際婦科病理協(xié)會標準EH可分為3類：(1)簡單型增生：也稱腺囊型，鏡下見腺體數(shù)量增加，腺腔囊性擴大，大小不一，間質(zhì)也有增生，將腺體分開。(2)復雜型增生：也稱腺瘤型，腺體明顯增生，擁擠，結(jié)構(gòu)復雜，出現(xiàn)腺體相鄰呈背靠背現(xiàn)象，由于腺體增生，間質(zhì)減少。(3)不典型增生：腺體增生并有細胞不典型增生，為癌前病變。

EH多與雌激素持續(xù)刺激而無孕激素拮抗有關[28]。Valbuena等[29]發(fā)現(xiàn)高水平雌二醇影響胚胎黏附。同時雌激素可刺激子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增殖性生長，當內(nèi)源性或外源性孕激素水平降低時，子宮內(nèi)膜不能向分泌期轉(zhuǎn)化，導致著床失敗。

四、子宮惡性腫瘤

1. 子宮內(nèi)膜癌：年輕婦女子宮內(nèi)膜癌高危因素為無排卵功能失調(diào)性子宮出血、不孕、多囊卵巢綜合征、遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征等，其導致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的機制可能與長期無孕激素對抗的雌激素刺激、胰島素抵抗以及孕酮受體(PGR)基因多態(tài)性[30]等有關。子宮內(nèi)膜長期無孕激素拮抗，導致內(nèi)膜不能發(fā)生分泌期轉(zhuǎn)化，同時宮腔內(nèi)有癌細胞占位，干擾著床，導致RIF。對于早期子宮內(nèi)膜癌患者，可使用大劑量孕激素保守治療，使子宮內(nèi)膜病理獲得完全緩解后，行IVF助孕治療，可提高其妊娠率[31]。

2. 宮頸癌：宮頸癌在女性生殖器官腫瘤中占首位，且其“年輕化”趨勢日益明顯。對于有生育要求的早期年輕患者，可行宮頸錐切術或?qū)m頸切除術。然而手術破壞了患者宮頸的完整性，宮頸組織的再生修復是一個炎性浸潤的過程，破壞了宮頸免疫微環(huán)境和妊娠早期的細胞因子環(huán)境，增加了患者上行性感染的機會[32]，可能導致子宮內(nèi)膜炎癥的發(fā)生，發(fā)生著床失敗。

綜上所述，子宮器質(zhì)性病變導致RIF的原因主要是通過對宮腔結(jié)構(gòu)、內(nèi)膜血供的影響，以及對內(nèi)膜雌孕激素受體及其他著床相關因子調(diào)控的作用導致子宮內(nèi)膜容受性下降。對于病因明確的子宮病變，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等可于移植前行手術治療；對于因內(nèi)膜微環(huán)境、相關調(diào)控因子及其他因素影響子宮內(nèi)膜容受性下降導致RIF的病變，建議個體化治療，改善內(nèi)膜容受性后再行胚胎移植，以提高著床率及妊娠率。

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