參附注射液預(yù)處理聯(lián)合冠脈內(nèi)注射前列地爾預(yù)防ACS患者急診PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的療效及機制

那世敬,李　博,魏曉冬,李　瑩,李大鵬

(黑龍江省哈爾濱市第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150010)

急性冠脈綜合征(ACS)是臨床心內(nèi)科最常見的急危癥，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、急性非ST段抬高性心肌梗死(Non-STEMI)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)，該病發(fā)病急促、病情進展快，如不及時治療則導(dǎo)致心肌大面積梗死，導(dǎo)致死亡[1]。ACS應(yīng)當(dāng)盡早給予開通梗死相關(guān)動脈(IRA)，以恢復(fù)患者有效的心肌血流灌注，目前，直接經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)是再灌注治療最重要的首選方法，該治療能夠極大地挽救瀕臨壞死的心肌，顯著降低病死率。PCI能夠直接開通IRA，開通后冠脈管腔內(nèi)也無機械性阻塞，但卻有部分患者心肌組織仍未獲得有效的血流灌注，此類異?，F(xiàn)象被稱之為無復(fù)流現(xiàn)象(NRP)[2-3]。NRP作為PCI后較為常見的不良現(xiàn)象，不僅能夠降低PCI給患者帶來的臨床效益，還能夠顯著增加主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生風(fēng)險[4]。因此，為預(yù)防并降低PCI術(shù)后NRP發(fā)生率，提高PCI治療療效，從而改善患者近期預(yù)后一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點和難點。雖然，近些年臨床醫(yī)師做出了一系列努力和嘗試，但取得的效果仍不甚理想。鑒于此，本研究觀察了參附注射液預(yù)處理聯(lián)合冠脈內(nèi)注射前列地爾預(yù)防ACS患者急診PCI術(shù)后NRP的療效，并探討了其治療機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2015年1月—2016年12月收治的120例擬行急診PCI術(shù)的ACS患者為研究對象，年齡50～75歲；患者發(fā)病至急診PCI時間均<12 h；ACS診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠狀動脈造影(CAG)證實為主要的心外膜血管(左前降支、回旋支、右冠狀動脈)狹窄≥75%；且具有明確的冠狀動脈支架置入術(shù)指征。患者同意參加本項研究并自愿簽署知情同意書。排除伴嚴(yán)重的肝腎功能障礙、急性腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病者，既往有心肌梗死病史、精神疾病病史、認知功能障礙者，將120例ACS患者隨機分為A組、B組和C組，每組40例，3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料比較

1.2治療方法

1.2.1A組入院后均給予西醫(yī)常規(guī)治療，PCI術(shù)前給予氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg嚼服，阿托伐他汀鈣20 mg、酒石酸美托洛爾片25 mg、單硝酸異山梨酯片10 mg口服，密切檢測生命體征包括血壓、脈搏、呼吸等。PCI治療嚴(yán)格按照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》[6]相關(guān)流程及原則實施，PCI手術(shù)采用經(jīng)橈動脈或股動脈入路。置入動脈鞘管給予普通肝素(100 IU/kg)靜滴后行常規(guī)冠脈造影(CAG),確定病變血管后將指引導(dǎo)管置入梗死相關(guān)動脈(IRA)，當(dāng)導(dǎo)絲通過病變部位后，沿導(dǎo)絲將型號為Diver CE的血栓抽吸導(dǎo)管放入冠脈病變處反復(fù)抽吸血栓(3～4次)，抽吸完畢后給予球囊擴張(球囊選用美國Medtronic公司生產(chǎn)的NC Sprinter型球囊)，并置入冠脈支架(均為藥物洗脫支架)，置入成功后10 min復(fù)查CAG以評估TIMI血流分級情況。PCI術(shù)后給予常規(guī)術(shù)后給予嚴(yán)格的冠心病二級預(yù)防藥物治療。

1.2.2B組在A組治療基礎(chǔ)上于抽吸血栓后，球囊擴張+支架置入前，經(jīng)抽吸導(dǎo)管中心腔向冠狀動脈內(nèi)注射前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn))2 mL(10 μg)，其余操作過程均同A組。

1.2.3C組在A組治療基礎(chǔ)上，于患者入院后，PCI術(shù)前10 min給予參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1 mL/kg稀釋至100 mL生理鹽水中靜脈輸注, 并維持靜滴至術(shù)后24 h，其余同A組治療方法。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1TIMI血流分級、術(shù)后NRP發(fā)生率分別于PCI術(shù)前(行冠脈造影時，抽吸血栓前)、PCI術(shù)后(成功置入支架后10 min復(fù)查冠脈造影時)利用冠脈造影分析患者TIMI血流分級，分級標(biāo)準(zhǔn)[7]：0級為閉塞遠端血管無向前血流(無灌注)，1級為造影劑可部分通過閉塞部位，但閉塞遠端血管不能充分顯影(慢血流)；2級為造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑進入和清除速度均慢于正常冠狀動脈(部分灌注)；3級為造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，且造影劑進入和清除速度完全正常(完全再灌注)。NRP定義[3]：PCI后，植入支架后IRA在無夾層、痙攣、血栓等機械性栓塞的情況下，TIMI血流分級≤2級。

1.3.2心肌組織灌注情況分別于PCI術(shù)前(行冠脈造影時，抽吸血栓前)、PCI術(shù)后(成功置入支架后10 min復(fù)查冠脈造影時)利用冠脈造影、美國GE公司的Vivid7彩色多普勒超聲儀實施實時心肌聲學(xué)造影(RT-MCE)檢查，主要包括矯正TIMI幀數(shù)計數(shù)(cTFC)、室壁運動計分指數(shù)(WMSI)、心肌灌注缺損計分指數(shù)(CSI)。其中cTFC主要由冠脈造影分析，有2位介入醫(yī)師評估，其計數(shù)越高反映了心肌灌注越差[8]。CSI、WMSI由冠脈造影結(jié)合Vivid7彩色多普勒超聲儀進行的RT-MCE檢查實施，其中CSI分級包括[9]：1級為正常,2級為減低,3級為無充盈；WMSI分級[10]：1級為室壁運動正常,2級為室壁運動運動減弱,3級為室壁運動無運動, 4級為室壁運動矛盾。

1.3.3炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平檢測2組PCI術(shù)前(入院時)、PCI術(shù)中(球囊擴張+支架置入后即刻)、PCI術(shù)后 (成功置入支架后10 min復(fù)查冠脈造影時)血清hs-CRP、IL-6水平，抽取靜脈血5 mL，分離血清后hs-CRP采用免疫比濁法測定，IL-6采用ELISA法測定。

1.3.4血管內(nèi)皮細胞功能檢測2組PCI術(shù)前(入院時)、PCI術(shù)中(球囊擴張+支架置入后即刻)、PCI術(shù)后 (成功置入支架后10 min復(fù)查冠脈造影時)的血清內(nèi)皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)水平，ET-1測定采用ELISA法，NO測定采用放射免疫法。

1.3.5MACE發(fā)生率記錄2組PCI術(shù)后住院期間的MACE發(fā)生情況，包括惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性死亡。

2　結(jié)　　果

2.13組PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI分級、NRP發(fā)生情況比較PCI術(shù)后，C組TIMI血流分級顯著高于A組、B組(P均<0.05)，B組高于A組(P<0.05)；C組NRP發(fā)生率顯著低于A組、B組(P均<0.05)，B組顯著低于A組(P<0.05)。見表2。

2.23組PCI術(shù)前、術(shù)后心肌組織灌注情況比較3組PCI術(shù)后cTFC、WMSI、CSI均較治療前明顯改善(P均<0.05)，C組改善情況顯著優(yōu)于A組、B組(P均<0.05)，B組顯著優(yōu)于A組(P均<0.05)。見表3。

2.32組PCI前、術(shù)中、術(shù)后炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞功能指標(biāo)比較C組PCI術(shù)中、術(shù)后血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平均顯著低于A組、B組(P均<0.05)，B組顯著低于A組(P均<0.05)，血清NO則呈現(xiàn)相反趨勢。見表4。

2.42組PCI術(shù)后住院期間MACE發(fā)生率比較C組住院期間MACE總發(fā)生率顯著低于A組、B組(P均<0.05)，B組顯著低于A組(P均<0.05)。見表5。

表2　2組PCI術(shù)前、PCI術(shù)后TIMI1分級、NRP發(fā)生率比較　例(%)

注：①與A組比較，P<0.05； ②與B組比較，P<0.05。

表3　3組PCI術(shù)前、術(shù)后心肌組織灌注情況比較

注：①與PCI術(shù)前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

表4　3組PCI前、術(shù)中、術(shù)后炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞功能指標(biāo)比較

組別nNO/(μmol/L)PCI術(shù)前PCI術(shù)中PCI術(shù)后ET-1/(μmol/L)PCI術(shù)前PCI術(shù)中PCI術(shù)后A組4070．83±5．2853．41±4．35①41．11±3．42①68．20±4．5690．87±4．32①116．20±5．21①B組4071．48±5．4458．75±4．45①②47．45±3．82①②68．11±4．7284．41±4．45①108．15±5．53①②C組4069．94±5．5163．20±3．76①②③54．20±3．51①②③69．20±4．5678．20±4．52①②③95．29±5．54①②③F0．4454．8926．9120．8935．5568．092P>0．05<0．05<0．05>0．05<0．05<0．05

注：①與PCI術(shù)前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

表5　3組PCI術(shù)后住院期間MACE發(fā)生情況比較　例(%)

注：①與A組比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05。

3　討　　論

ACS是臨床心血管急癥，患者常需要接受急診PCI治療以降低病死率。NRP是PCI術(shù)后常見的影響預(yù)后的不良現(xiàn)象，最初由Tambe等[11]發(fā)現(xiàn)并提出，該學(xué)者在1972年在對心肌梗死患者行急診PCI時首次發(fā)現(xiàn)并命名為NRP。此后隨著冠心病發(fā)病率逐年升高以及PCI治療的普及推廣，NRP越來越被醫(yī)學(xué)界所熟知。相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，NRP在擇期行PCI治療的患者中發(fā)生率為5%～12.6%，但在急診PCI患者中其發(fā)生率高達15%～20%，是臨床介入醫(yī)師必須面對的棘手問題之一，亦是PCI術(shù)后患者近期和遠期預(yù)后不良的獨立危險因素之一[12]。NRP的發(fā)生機制比較復(fù)雜，其發(fā)生可能與氧化應(yīng)激、血管痙攣、白細胞聚集、血小板激、炎性反應(yīng)以及血管內(nèi)皮細胞功能受損有關(guān)，其中炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞功能受損是引起冠心病患者冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂重要的原因，也是誘導(dǎo)NRP發(fā)生的重要機制[13-15]。hs-CRP是一種炎性反應(yīng)標(biāo)記物，目前被認為是評估心血管疾病危險程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)。IL-6則是炎性反應(yīng)重要的啟動環(huán)節(jié)，能夠誘導(dǎo)炎性反應(yīng)呈現(xiàn)級聯(lián)式擴大，并激活各種炎性細胞和介質(zhì)如單核細胞、白細胞、炎性趨化因子等，并使白細胞、血小板大量黏附聚集在心肌微循環(huán)，引起NRP[16]。ET-l、NO均由血管內(nèi)皮細胞合成分泌，均是反映血管內(nèi)皮細胞功能的重要生化指標(biāo)，ET-l能夠引起血管痙攣，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)及血小板激活，加重心肌微循環(huán)障；NO則能夠拮抗ET-l，引起血管擴張，抑制炎性反應(yīng)，改善心肌微循環(huán)，因此，兩者之間的動態(tài)失衡亦是NRP發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)[15]。

目前，關(guān)于如何預(yù)防并降低PCI術(shù)后的NRP發(fā)生風(fēng)險已經(jīng)成為臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題。為此，臨床醫(yī)師進行了多次嘗試和努力，如PCI術(shù)前給予靜脈肝素靜滴，或術(shù)前給予擴張血管藥物地爾硫，術(shù)中給予血栓抽吸聯(lián)合替羅非班等[2-4]，雖然能夠在一定程度上降低NRP發(fā)生，但療效仍不甚滿意。近些年，《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》[6]中指出PCI術(shù)前預(yù)防NRP發(fā)生對于改善患者預(yù)后，降低近期心血管并發(fā)癥具有重要意義，并認為采用冠脈內(nèi)注射藥物(血管擴張藥如硝普鈉、代謝類藥物如腺苷等)在預(yù)防NRP發(fā)生中具有重要意義。本研究采用冠脈內(nèi)注射前列地爾，該藥是一種Rho激酶抑制劑，具有擴張血管，抑制血管痙攣，保護血管內(nèi)皮完整性，抑制炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抗缺血再灌注損傷，抑制心肌細胞凋亡，保護心、腦、腎等臟器功能作用[17-18]，其強大的擴張血管，抑制血管痙攣，抗炎功能可能是降低NRP發(fā)生的重要基礎(chǔ)。

目前，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用中成藥制劑防治NRP已經(jīng)成為臨床重要的措施[19]，采用中藥預(yù)處理亦已經(jīng)成為防治各種心肌缺血/再灌注損傷的新途徑[20]。本研究在西藥治療基礎(chǔ)上，采用參附注射液預(yù)處理預(yù)防NRP。采用預(yù)處理方式存在以下幾個優(yōu)點[20-21]：①能夠提高缺血損傷的“冬眠心肌”或“頓抑心肌”抗缺氧缺血能力，降低缺血再灌注損傷。②保護血管內(nèi)皮細胞功能，提高血管內(nèi)皮細胞對PCI術(shù)中因?qū)Ч?、?dǎo)絲對冠脈血管壁造成的機械性損傷的抵抗能力。③通過預(yù)處理注入藥物，能夠進一步改善冠脈內(nèi)血流動力學(xué)。參附注射液是由人參(紅參)和附片(黑附子)等中藥提取而來的中成藥注射劑，主要含烏頭類生物堿和人參皂苷。該藥能夠擴張動脈血管，增加組織血供，抑制血小板黏附聚集，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，增加組織的氧代謝，并改善血流動力學(xué)；可抑制炎性反應(yīng)，清除IL-6、CRP及TNF-α等炎性細胞因子，減輕氧自由基對細胞的脂質(zhì)過氧化損害[22]；還可保護血管內(nèi)皮細胞，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功效，抑制應(yīng)激反應(yīng)，抑制動脈血管痙攣[23]。

本研究結(jié)果顯示， C組TIMI血流分級高于A組、B組，B組顯著高于A組；C組NRP發(fā)生率顯著低于A組、B組，B組顯著低于A組；3組PCI術(shù)后心肌灌注相關(guān)指標(biāo)均有改善，且C組的改善情況最顯著；C組PCI術(shù)中、術(shù)后血清hs-CRP、IL-6、ET-1水平均顯著低于A組、B組，B組顯著低于A組，血清NO則呈現(xiàn)相反趨勢。C組住院期間MACE總發(fā)生率顯著低于A組、B組。提示參附注射液預(yù)處理聯(lián)合冠脈內(nèi)注射前列地爾能夠顯著降低ACS患者急診PCI術(shù)后NRP的發(fā)生率，并顯著改善心肌灌注，降低術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險，其機制可能與其抑制炎性反應(yīng)、保護血管內(nèi)皮細胞功能有關(guān)。

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