魏巍，白巖，馬倫，時(shí)少杰，王嫣，王梅云，*

全世界約有4.15億人被確診為糖尿病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者的90%以上，T2DM可導(dǎo)致血管、眼、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損害和功能障礙，給患者本人和照顧者帶來巨大的身心痛苦[1]。研究表明，體重在T2DM發(fā)病的病因?qū)W和病理學(xué)機(jī)制中起著核心作用，過度肥胖已經(jīng)成為預(yù)測T2DM發(fā)病的新型標(biāo)志[2]。而且近些年來人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了重要改變，長期的高脂飲食導(dǎo)致人體內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)積累過多，超出了脂肪組織的承載能力就會(huì)發(fā)生脂類物質(zhì)的異位沉積，其中肝臟是脂類物質(zhì)異位沉積的首要器官[3]。異位沉積在肝臟中的脂質(zhì)會(huì)產(chǎn)生大量的脂毒性物質(zhì)，可導(dǎo)致胰島素抵抗和體內(nèi)血糖的升高，誘導(dǎo)T2DM的發(fā)生[4]。綜上兩點(diǎn)，對于肥胖T2DM患者而言，減輕體重是該類患者進(jìn)行治療的首要目標(biāo)。研究證實(shí)降糖藥物阿卡波糖不僅可以控制肥胖T2DM患者的餐后高血糖，也可以減輕患者的體重[5]，也有研究證實(shí)通過生活方式干預(yù)來減輕體重的方法也可以有效地降低肥胖患者的肝臟脂肪含量[6]。由此可見，監(jiān)測肥胖T2DM患者肝臟脂肪含量的變化有助于對臨床治療效果的評估。

肝臟的組織活檢是檢測肝臟脂肪含量的金標(biāo)準(zhǔn)，可以客觀定量分析肝臟脂肪的變性程度，然而肝臟組織活檢屬于有創(chuàng)傷檢查，且容易受到抽樣誤差的影響[7]。磁共振成像由于無創(chuàng)、無輻射且評估準(zhǔn)確被認(rèn)為是檢測肝臟脂肪含量的最理想的手段，其中磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可以無創(chuàng)性地在活體內(nèi)定量分析化合物，是所有無創(chuàng)檢測手段中最為精準(zhǔn)的方法，檢測結(jié)果與肝臟組織活檢高度一致，但是MRS定量分析肝臟脂肪含量存在掃描難度大、掃描時(shí)間長且不能進(jìn)行全肝分析等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，六回波Dixon技術(shù)在檢測肝臟脂肪含量方面與MRS及肝組織活檢結(jié)果高度一致，可以作為較為理想的檢測手段對肝臟脂肪含量進(jìn)行準(zhǔn)確定量[9]。以往傳統(tǒng)的脂肪定量分析方法是通過在脂肪分?jǐn)?shù)圖(fat fraction，F(xiàn)F)上手工勾畫感興趣區(qū)(region of Interest，ROI)的方式進(jìn)行[10]，這種方法雖然準(zhǔn)確但是比較耗時(shí)且操作復(fù)雜。因此，需要一種更加便捷且相對準(zhǔn)確的測量方式進(jìn)行替代。另外，雖然前期已有學(xué)者將糖尿病患者的肝臟脂肪含量與自身體重、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，并發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪含量與這些指標(biāo)間存在一定的相關(guān)性[8，11]，但是他們均未進(jìn)一步在動(dòng)態(tài)的治療過程中研究它們之間是否還具有關(guān)聯(lián)性。本研究的目的是評價(jià)磁共振六回波Dixon快速肝臟定量分析在監(jiān)測肥胖T2DM患者治療中肝臟脂肪含量變化的便捷性和準(zhǔn)確性，并進(jìn)一步探討肥胖T2DM患者動(dòng)態(tài)治療過程中肝臟脂肪含量變化與體重、BMI及HbA1c變化之間的關(guān)聯(lián)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究于2017年5月1日至2017年7月31日前瞻性納入河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的肥胖T2DM患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診T2DM患者(病程≤5年)；(2) BMI≥28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病抗體：谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細(xì)胞抗體和胰島素自身抗體有一項(xiàng)以上陽性，并被診斷為1型糖尿病者；(2)慢性、遷延性肝炎患者或肝硬化等嚴(yán)重肝臟疾病患者，和乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性并伴隨有肝功能有異常者(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶是正常值的2.5倍)；(3)既往手術(shù)史或其他原因不能進(jìn)行磁共振掃描。入組順利且完成各項(xiàng)檢查的肥胖T2DM患者共21例，其中男11例，女10例，年齡31～65歲，平均年齡48.1歲；BMI為28.3～35 kg/m2，平均31.9 kg/m2；糖化血紅蛋白值為6.5%～9.9%。入組患者均嚴(yán)格按照中國2型糖尿病防治指南(2013版)推薦的生活方式干預(yù)加阿卡波糖(200 mg/d)進(jìn)行治療，生活方式干預(yù)內(nèi)容包括每日飲食總熱量至少減少400～500 kcal，中等強(qiáng)度體力勞動(dòng)，至少保持150 min/周，治療周期為3個(gè)月。采集治療前和治療后兩次肝臟磁共振數(shù)據(jù)，每次磁共振掃描期間記錄受檢者的身高、體重、HbA1c，并計(jì)算患者的BMI。所有受檢者均詳細(xì)告知檢查目的并簽署知情同意書。

1.2 MRI設(shè)備和檢查方法

所有受檢者均采用西門子1.5 T超導(dǎo)磁共振系統(tǒng)(SIEMENS 1.5 T Sempra，Germany)，8通道相控陣腹部線圈輔助成像，查前告知患者磁共振掃描禁忌證并簽署磁共振檢查知情同意書。采集范圍覆蓋肝臟，掃描前對受檢者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。所有檢查序列均在屏氣狀態(tài)下采集。首先采集軸位脂肪抑制T2WI和常規(guī)T2WI，再采集雙回波Dixon序列，此序列可生成肝臟脂肪含量初篩報(bào)告。根據(jù)雙回波Dixon生成的薄層圖像進(jìn)行冠狀位和矢狀位的3D重建，然后將重建后的圖像拖進(jìn)掃描定位欄，隨之進(jìn)行六回波Dixon肝臟脂肪定量掃描。掃描參數(shù)設(shè)置如表1。

1.3 六回波Dixon快速肝臟脂肪定量與人工勾畫ROI測量肝臟的脂肪含量

六回波Dixon掃描結(jié)束后由計(jì)算機(jī)進(jìn)行肝臟的自動(dòng)分割和全肝的快速脂肪定量(圖1A、1B)，定量結(jié)果以全肝平均脂肪分?jǐn)?shù)彩虹圖形式展示(圖1C、1D)。人工勾畫ROI測量法由兩名具有豐富肝臟疾病影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行手工勾畫，測量結(jié)果經(jīng)過一名影像專業(yè)副主任醫(yī)師審核。具體方法是將采集的磁共振原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入西門子掃描工作站副臺(tái)，在生成的脂肪分?jǐn)?shù)圖上進(jìn)行人工ROI勾畫，具體為在肝臟尾狀葉(S1)、左外葉上段(S2)、左外葉下段(S3)、左內(nèi)葉(S4a和S4b)、右前葉下段(S5)、左后葉下段(S6)、右后葉上段(S7)和左前葉上段(S8)9個(gè)肝段內(nèi)分別選取合適層面進(jìn)行勾畫，記錄每一肝段的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)值，最后通過求平均值方法得到全肝的平均脂肪分?jǐn)?shù)。ROI的勾畫原則應(yīng)盡量避開肝內(nèi)大的血管、膽管及化學(xué)位移產(chǎn)生的偽影(圖1E、1F)。

1.4 臨床數(shù)據(jù)體重、BMI和實(shí)驗(yàn)室檢查HbA1c記錄

磁共振數(shù)據(jù)采集期間對患者的身高、體重、HbA1c進(jìn)行記錄，計(jì)算患者的BMI，將以上數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以Pearson檢驗(yàn)和Bland-Altman法分析六回波Dixon快速肝臟脂肪定量和手工勾畫ROI測量結(jié)果的相關(guān)性和一致性。以Pearson檢驗(yàn)分析治療后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)變化與體重變化、BMI和HbA1c變化的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 六回波Dixon快速肝臟脂肪定量結(jié)果與手工勾畫ROI測量結(jié)果相關(guān)性和一致性分析

21例患者治療前快速定量和手工測量的全肝平均脂肪分?jǐn)?shù)分別為10.96±6.42和9.97±6.55，治療后兩種方式測量的平均肝臟脂肪分?jǐn)?shù)分別為9.23±6.08、7.99±5.85。Pearson檢驗(yàn)分析表明，兩次獨(dú)立的掃描中兩種方法的測量結(jié)果均具有高度相關(guān)性(r=0.993、0.985，P＜0.01)(圖2A、2B)。Bland-Altman法一致性分析結(jié)果顯示，治療前掃描快速定量與手工ROI測量的平均差值為0.99，95%的置信區(qū)間為-0.56～2.54，20/21的快速定量與手工ROI測量差值位于95%的置信區(qū)間內(nèi)(圖2C)；而治療后掃描快速定量與手工ROI測量的平均差值為1.23，95%的置信區(qū)間為-0.81～3.28，20/21的快速定量與手工ROI測量差值位于95%的置信區(qū)間內(nèi)(圖2D)，提示兩種測量結(jié)果一致性較好。

表1 磁共振成像采集參數(shù)Tab. 1 MR imaging examination acquisition parameters

圖1 患者，女，53歲，3個(gè)月體重下降8 kg，HbA1c由原來7.1%下降為6.3%。A和B為治療前后六回波Dixon對肝臟進(jìn)行自動(dòng)分割，肝組織被準(zhǔn)確識(shí)別；C和D為治療3個(gè)月后肝臟快速定量結(jié)果顯示肝臟平均脂肪分?jǐn)?shù)由11.9%下降為7.4%；E和F為治療3個(gè)月后人工勾畫ROI測量同一層面肝臟脂肪分?jǐn)?shù)由12.1%下降為6.3% Fig. 1 A 53-year-old female patient lost 8 kg of weight and HbA1c decreased from 7.1% to 6.3% after three months of treatment. A, B: Sixecho Dixon automatically segment the liver and liver tissue is accurately identified before and after treatment; C, D: Rapid liver fat quantification results showed that the liver fat fraction decreased from 11.9% to 7.4% after three months of treatment; E, F: The mean liver fat fraction decreased from 12.1% to 6.3% at the same slice by manual draw ROI after three months of treatment.

圖2 A：治療前快速肝臟脂肪定量值與手工ROI測量值散點(diǎn)圖，圖中實(shí)線為最佳擬合，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示兩種測量結(jié)果呈線性關(guān)系，Y=-1.13+1.01X (r=0.993，P＜0.01)；B：治療后快速肝臟脂肪定量值與手工ROI測量值散點(diǎn)圖，圖中實(shí)線為最佳擬合，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示兩種測量結(jié)果呈線性關(guān)系，Y=-0.77+0.95X (r=0.985，P＜0.01)；C：Bland-Altman分析圖，圖中藍(lán)色橫線代表治療前快速定量結(jié)果與手工勾畫測量結(jié)果的差值均數(shù)，20/21的差值位于95%一致性區(qū)間；D：Bland-Altman分析圖，圖中藍(lán)色橫線代表治療后快速定量結(jié)果與手工勾畫測量結(jié)果的差值均數(shù)，20/21的差值位于95%一致性區(qū)間 Fig. 2 A: Scatter plot of rapid liver fat quantitative value and manual ROI measurement before treatment, the straight line was the best-f it-line, Pearson’s correlation coeffcient analysis showed a linear correlation between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement: Y=-1.13+1.01X (r=0.993, P＜0.01); B: Scatter plot of rapid liver fat quantitative value and manual ROI measurement after treatment, the straight line was the best-f it-line, Pearson’s correlation coeffcient analysis showed a linear correlation between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement: Y=-0.77+0.95X (r=0.985, P＜0.01); C: Bland-Altman analysis, the middle blue line represents the mean differences between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement before treatment, the plot showed that 20/21 differences were within the 95% consistency range; D: Bland-Altman analysis, the middle blue line represents the mean differences between rapid liver fat quantif ication and manual ROI measurement after treatment, the plot showed that 20/21 differences were within the 95% consistency range.

2.2 治療3個(gè)月后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)變化程度與體重、BMI和HbA1c變化的相關(guān)性分析

經(jīng)過3個(gè)月周期的規(guī)范化治療后，21例患者的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)與體重均有不同程度下降。相關(guān)性分析結(jié)果表明，患者的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)下降與體重、BMI及HbA1c變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正相關(guān)(r=0.508、0.514、0.467，P=0.019、0.017、0.033)，見表2。

表2 治療后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)變化與體重、BMI、HbA1c變化的相關(guān)性Tab. 2 The correlation between the change of liver fat content and the change of body weight, BMI or HbA1c after the treatment

3 討論

肥胖已成為一種全球性流行病，肥胖即人體脂肪含量的增加[12]。超重和肥胖不僅影響T2DM患者的血糖控制，增加降糖藥物的需求，也是心血管疾病、血脂異常等代謝性疾病的危險(xiǎn)因素[13]。而且肥胖和胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生密切相關(guān)，NAFLD可以進(jìn)一步發(fā)展成為非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，部分NASH患者可發(fā)展成為肝硬化和肝癌[14]。本研究結(jié)果表明，六回波Dixon快速肝臟脂肪定量可以準(zhǔn)確、快速地對肥胖T2DM患者肝臟脂肪含量的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行監(jiān)測。另外，本研究揭示了經(jīng)過3個(gè)月的治療后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的減低與體重、血糖降低情況的內(nèi)在聯(lián)系，進(jìn)一步闡明了糖尿病肝臟脂肪沉積與胰島素抵抗之間的關(guān)系。

3.1 快速肝臟脂肪定量較先前的Dixon脂肪定量在檢測肝臟脂肪含量中的優(yōu)勢

本研究結(jié)果顯示，快速定量結(jié)果與傳統(tǒng)手工勾畫ROI的測量結(jié)果在兩次檢查中均具有高度的相關(guān)性和較好的一致性。前期的研究結(jié)果表明六回波Dixon脂肪定量技術(shù)可以準(zhǔn)確地對肝臟脂肪含量進(jìn)行定量分析，定量結(jié)果與組織活檢接近[9，15]，并且通過對比多種肝臟脂肪定量發(fā)現(xiàn)六回波Dixon技術(shù)在肝臟脂肪量化方面最具優(yōu)勢[16]。但是，前期研究所采用的六回波Dixon肝臟脂肪定量分析存在一定局限性。一項(xiàng)針對在Dixon肝臟脂肪定量如何勾畫ROI才能較為準(zhǔn)確地反映肝臟脂肪含量研究表明，在全肝的9個(gè)肝段均進(jìn)行ROI勾畫，且總的ROI測量面積不小于5 cm2可以準(zhǔn)確地對肝臟脂肪含量進(jìn)行定量分析[10]，此方法雖然測量準(zhǔn)確但是操作比較復(fù)雜。另外，有研究采用Dixon技術(shù)全肝脂肪定量分析與肝臟穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)兩者同樣具有較好的一致性[17]，此研究雖然不需要在每個(gè)肝段上勾畫ROI，但是仍然需要人工在第三方軟件勾畫出肝臟輪廓，并未明顯地提高測量效率。

本研究所使用的六回波Dixon快速肝臟脂肪定量不僅掃描結(jié)束后可進(jìn)行肝組織的自動(dòng)識(shí)別，而且可以同步實(shí)現(xiàn)全肝平均脂肪的快速定量，生成定量報(bào)告直觀明了?？焖俣拷Y(jié)果與手工勾畫ROI測量結(jié)果具有高度的相關(guān)性和較好的一致性，操作更加方便、快捷，可重復(fù)性好，大大縮短了影像診斷醫(yī)生的圖像后處理流程，適用于日益繁重的醫(yī)學(xué)影像診斷工作。同時(shí)，Dixon技術(shù)是基于化學(xué)位移成像利用水、脂肪在磁場中的進(jìn)動(dòng)頻率不同實(shí)現(xiàn)水和脂肪的分離，Dixon序列掃描需要在屏氣的狀態(tài)下進(jìn)行，先前的技術(shù)掃描時(shí)間長且反復(fù)的屏氣會(huì)引起患者的不適，容易造成結(jié)果的偏差。因此，臨床也需要一種快捷、簡單的檢查手段來替代先前的Dixon肝臟脂肪定量技術(shù)。而本研究所使用的六回波Dixon技術(shù)具有掃描時(shí)間短的優(yōu)勢，一次性屏氣18 s即可完成全肝數(shù)據(jù)采集，并且與早期的二點(diǎn)法Dixon技術(shù)相比，該技術(shù)可以有效地校正B0磁場不均勻性和T2*衰減所造成的誤差[18]，使定量結(jié)果更加準(zhǔn)確。因此，本研究所使用的六回波Dixon快速肝臟脂肪定量可以作為一種便捷、準(zhǔn)確的檢測方法來定量評估T2DM患者的肝臟脂肪含量。

3.2 肝臟脂肪含量的變化與體重、BMI、HbA1c變化的相關(guān)性

本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過生活方式干預(yù)加阿卡波糖藥物治療后的肥胖T2DM患者肝臟脂肪分?jǐn)?shù)均有所下降。生活方式干預(yù)包括飲食行為和運(yùn)動(dòng)行為的干預(yù)，通過控制機(jī)體能量的攝入與消耗來改善T2DM患者的血糖、血脂代謝并使肥胖的患者體重下降，糖類和脂類的代謝改善及體重的減輕可以減少胰島素抵抗和提高外周組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)機(jī)體對葡萄糖的攝取和利用，減輕肝臟脂肪積累的進(jìn)程。阿卡波糖屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，能夠通過在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷酶達(dá)到減少葡萄糖吸收而降低血糖。由此可見，生活方式干預(yù)和阿卡波糖藥物可通過調(diào)節(jié)能量物質(zhì)的代謝來減少肝臟脂肪的沉積。

本研究進(jìn)一步對肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的下降與體重、BMI、HbA1c之間的變化關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的下降與體重及BMI、HbA1c 3個(gè)指標(biāo)下降也密切相關(guān)。肥胖T2DM患者通過生活方式干預(yù)可以減輕自身體重，并且體重減輕與肝臟脂肪分?jǐn)?shù)下降有關(guān)聯(lián)性，其原因是體重的減輕可能改善患者肝臟脂肪變性，包括肝小葉炎癥的減少和肝細(xì)胞氣球樣變的減輕。Patel等[6]通過肝組織活檢證實(shí)脂肪肝患者體重減輕與肝臟脂肪變性等級的下降有顯著性關(guān)聯(lián)。此外，肥胖T2DM患者體重下降與糖化血紅蛋白的降低也密切相關(guān)，糖化血紅蛋白可以反映最近1～3個(gè)月的糖尿病患者的血糖控制情況，前期的研究結(jié)果表明隨著體重的增加糖尿病患者糖化血紅蛋白增高[19]。而本研究得出的結(jié)論是隨著體重的下降糖化血紅蛋白也隨之下降，原因可能是肥胖T2DM患者體重減輕本身可以直接誘導(dǎo)減少HbA1c，或者是減肥可以增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，從而導(dǎo)致HbA1c含量的減少。因此，本研究采用的磁共振六回波Dixon快速肝臟脂肪定量技術(shù)可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測肥胖T2DM患者的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)變化，監(jiān)測結(jié)果可以有效評估治療后血糖的改善狀況和體重的控制情況。另外，本研究存在的局限性是需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，磁共振六回波Dixon快速肝臟脂肪定量可以作為一種理想的檢查來動(dòng)態(tài)監(jiān)測肥胖T2DM患者治療后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的變化，監(jiān)測結(jié)果有助于揭示患者肝臟脂肪含量變化與體重、BMI和HbA1c指標(biāo)變化之間的聯(lián)系。