駱東梅 汪水平,* 楊大盛 趙雪莉 郭乙冰 王文娟 趙文金

(1.西南大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，重慶 402460；2.習(xí)水富興牧業(yè)有限公司，習(xí)水 556400)

小檗堿又稱黃連素，是中藥黃連的主要成分之一，人醫(yī)臨床上最初用作清熱解毒藥和抗菌藥。據(jù)記載，3 000多年前，中醫(yī)就已將小檗堿廣泛應(yīng)用于胃腸炎、痢疾及沙眼等疾病的防治。近年來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，小檗堿在腫瘤、癌癥、糖尿病、心血管病、高血脂癥、炎癥、細菌和病毒感染、腦缺血性損傷、精神失調(diào)、神經(jīng)障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)及骨質(zhì)疏松等多方面的治療中具有藥理作用，顯示小檗堿具有抗菌、抗炎、調(diào)血脂、降血糖、抗腫瘤、抗氧化、降血壓、抗血栓、止痛、興奮平滑肌及調(diào)節(jié)免疫等生理功能[1]。目前，對小檗堿的作用效果與作用機制的研究多集中在動物的病理模型和人的臨床治療上，而以畜禽為對象作為飼料添加劑的研究少見報道。汪水平等[2-3]在生長肉兔飼糧中添加不同劑量的鹽酸小檗堿，結(jié)果顯示，小檗堿以其特有的藥理學(xué)特性，具有開發(fā)為新型綠色飼料添加劑的潛力。本文介紹小檗堿的基本特性及藥代動力學(xué)特征，總結(jié)其主要生理調(diào)節(jié)功能，探討其在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用，為其在畜牧實踐中的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 小檗堿的種類與特性

小檗堿在印度阿育吠陀醫(yī)學(xué)和中國中醫(yī)學(xué)等體系中應(yīng)用已久。它是一種季銨型異喹啉類生物堿，為許多重要藥用植物的根、莖及皮中所含的活性成分，存在于小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科、防己科及鼠李科等植物中，常見的有黃連、黃柏、冬青葉小檗、刺檗及印度小檗等。其中，印度小檗是一種高達3 m的刺生灌木，廣泛分布于海拔2 000～3 000 m的喜馬拉雅地區(qū)和南印度尼爾吉里山區(qū)，其有效成分為小檗堿、小檗胺和巴馬汀等[4]。

小檗堿的分子式為C20H19NO4，熔點為145 ℃，無臭，味極苦，可溶于甲醇，微溶于水與乙醇，難溶于苯、乙醚和氯仿，在乙醚中可析出黃色針狀晶體。其鹽類在水中的溶解度都比較小，如鹽酸鹽為1∶500，硫酸鹽為1∶30。用不同的堿處理，可得到季銨式、醛式及醇式等3種不同形式的小檗堿，其中以季銨式最穩(wěn)定。近年來，小檗堿主要通過化學(xué)合成獲得，臨床上一般用其鹽酸鹽或硫酸鹽。

2 小檗堿的藥代動力學(xué)特征

2.1 吸收

在腸道中，小檗堿主要以被動擴散方式被小腸黏膜上皮細胞攝取和轉(zhuǎn)運。小檗堿的口服生物利用率很低，其原因主要有2個：1)小檗堿的水溶性及溶解性均較差。鹽酸小檗堿在水中的溶解度受溫度和pH的正面影響。例如，25和37 ℃時，其在水中的溶解度分別為(5.27±0.29) mmol/L和(8.50±0.40) mmol/L，而在pH 7.0磷酸鹽緩沖液中的溶解度分別為(4.05±0.29) mmol/L和(9.69±0.37) mmol/L。2)存在于胞膜上的外排泵系統(tǒng)可將腸黏膜上皮細胞攝取的小檗堿泵出胞外，使胞內(nèi)濃度降低，進而減少機體的吸收[4-6]。因此，改善小檗堿在腸道中的水溶性，提高溶解度，促進黏膜上皮細胞的吸收，可提高口服生物利用率。Gui等[7]報道，口服小檗堿微乳劑的生物利用率是片狀混懸劑的6.47倍。Sut等[8]發(fā)現(xiàn)，按50 mg/kg劑量口服小檗堿，同時使用天然低共熔溶劑，小鼠血藥濃度增加2～20倍。另外，通過油包水乳劑凍干法制備的無水反膠束體系也可改善小檗堿的生物利用率和抗糖尿病效果。P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)可將異搏定、道諾霉素、若丹明及小檗堿等多種藥物從胞內(nèi)泵出。但是，以上3種藥物存在于胞內(nèi)時，會抑制小檗堿的外排，表明可通過調(diào)控P-gp的表達或干預(yù)外排泵系統(tǒng)來促進小檗堿的吸收[5]。

2.2 分布

小檗堿的生物利用率低于1%，但吸收后會在體內(nèi)迅速分配且分布廣泛。口服給藥后，小檗堿及其活性產(chǎn)物在血液中的濃度很低，且遠低于在組織和器官中的濃度。小檗堿在組織和器官中的分布，以肝臟中為最多，其次是腎臟、肌肉、肺臟、腦、心臟及胰腺，而以脂肪中為最少。同時，小檗堿在上述組織和器官中會相對穩(wěn)定地維持至少48 h[9]。另外，小檗堿可輕易地滲過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，靜脈注射后會在海馬區(qū)快速累積，而隨后慢慢消除[9]。

2.3 代謝

小檗堿在肝臟中代謝，Ⅰ相發(fā)生去甲基化，Ⅱ相結(jié)合葡糖醛酸或硫酸，終產(chǎn)物極易排出體外。其在體內(nèi)的代謝變化主要發(fā)生在2,3-OCH2O和9,10-OCH3等基團上，Ⅰ相代謝產(chǎn)物有唐松草分定、小檗紅堿、藥根堿、非洲防已堿、巴馬汀、3,9-去甲基-巴馬汀、去亞甲基小檗堿、羥基化小檗堿及羥基化去亞甲基小檗堿等，結(jié)合葡糖醛酸或硫酸后，形成Ⅱ相代謝產(chǎn)物。Kumar等[1]報道，雄性Wistar大鼠和成年男性分別按100、300 mg/kg劑量口服鹽酸小檗堿后，72 h內(nèi)均可在膽汁、尿液及糞便中檢測出Ⅰ、Ⅱ相代謝產(chǎn)物，表明這些代謝產(chǎn)物可能是小檗堿口服后的體內(nèi)活性形式。

2.4 排泄

Kumar等[1]發(fā)現(xiàn)，大鼠口服200 mg/kg小檗堿，48 h內(nèi)其膽汁、尿液及糞便中均有小檗堿及其代謝產(chǎn)物排出；小檗堿的總回收率為22.83%，其中小檗堿占19.07%，代謝產(chǎn)物占3.76%；膽汁中24 h內(nèi)回收9.2×10-6%，尿液和糞便中48 h內(nèi)分別回收0.0939%和22.74%，顯示小檗堿主要隨糞便排出體外。從膽汁中排出的小檗堿，約83%是唐松草分定；而從尿液中排出的小檗堿，約78%是唐松草分定和小檗紅堿[1]。

3 小檗堿的生理調(diào)節(jié)功能

3.1 氧化調(diào)節(jié)

小檗堿可清除1,1-二苯基-2-苦基肼、2,2′-聯(lián)氮-雙-(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)、一氧化氮及超氧化物等自由基，在防治糖尿病、高膽固醇癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)等疾病及各類炎癥上表現(xiàn)出抗氧化特性，并具有濃度依賴性。利用人骨髓神經(jīng)母細胞瘤細胞株開展的體外試驗顯示，小檗堿可降低細胞色素(cytochrome，Cyt)C的釋放，促進B細胞淋巴瘤/白血病-2基因表達，從而抑制因高葡萄糖濃度引起的活性氧生成[1]。小檗堿可下調(diào)胰島素樣生長因子-1和核因子紅細胞2-相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)基因表達，阻礙磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)磷酸化，從而刺激Nrf2依賴型神經(jīng)突的生長，阻止活性氧的生成[10]。大腦局部缺血的大鼠連續(xù)19 d口服5、10或20 mg/kg小檗堿，均可改善線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ的活性[11]。

小檗堿可正調(diào)節(jié)相關(guān)抗凋亡因子，干預(yù)細胞氧化還原反應(yīng)。每天口服50、100 mg/kg小檗堿，可抑制鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘發(fā)的糖尿病大鼠膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)的增多[11]。連續(xù)11 d口服50 mg/kg小檗堿，可使STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠和環(huán)磷酰胺誘發(fā)的肝中毒大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等內(nèi)源性抗氧化酶活性恢復(fù)，緩解脂質(zhì)過氧化的危害[12]。憑借抗氧化活性，小檗堿具有保肝護腎的功能。研究報道，小檗堿對過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的細胞凋亡具有保護作用，其可抑制飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟凋亡相關(guān)蛋白Sirtuin 1的表達，從而消除由小檗堿介導(dǎo)的自噬增強和肝臟脂肪變性，從而對肝臟起保護作用[13]。STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠連續(xù)16周口服75、150、300 mg/kg小檗堿，可提高肝組織周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，Cdk)9活性，促進周期蛋白T1 mRNA和蛋白質(zhì)表達，增加過氧化氫酶、SOD及GSH-Px活性[11]。順鉑誘發(fā)的腎中毒小鼠連續(xù)2 d口服1、2、3 mg/kg小檗堿，可抑制腎臟4-羥基壬烯醛、3-硝基酪氨酸、Cyt P450 E1及血紅素氧化酶等表達，從而緩解氧化/硝化應(yīng)激，給腎臟提供保護[1]。

小檗堿可負調(diào)節(jié)氧化物質(zhì)，抑制脂質(zhì)過氧化作用，緩解氧化應(yīng)激。給博來霉素誘發(fā)的肺纖維化大鼠連續(xù)14 d腹腔注射200 mg/kg小檗堿，可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)基因表達，刺激Nrf2基因表達[14]。患動脈粥樣硬化性腎血管病的大鼠，連續(xù)12周每天口服150 mg/kg小檗堿，腎臟iNOS基因表達降低，SOD活性恢復(fù)[15]。小檗堿可通過激活A(yù)kt/糖原合酶激酶(glycogen synthase，GSK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和促進緊密連接蛋白5抗體表達來提高BBB通透性，并阻隔海馬CA1區(qū)神經(jīng)元鉀通道，降低神經(jīng)元丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度，恢復(fù)SOD活性，從而對三氯化鋁誘發(fā)的大鼠急性腦損傷起到神經(jīng)保護作用，改善認知功能障礙和海馬損傷[16]。小檗堿按100、200 mg/kg劑量連續(xù)灌胃21 d，可降低四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病大鼠血清MDA濃度，增強SOD和GSH-Px活性[17]。

3.2 免疫調(diào)節(jié)

小檗堿可對淋巴細胞、白細胞、星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞等免疫細胞施加不同影響，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護功能。其可抑制淋巴細胞和白細胞的活化，發(fā)揮免疫抑制作用。25～100 μmol/L小檗堿對單獨使用植物凝集素或聯(lián)合使用二丁酸佛波醇酯與伊屋諾霉素刺激的離體人T-淋巴細胞活化抗原分化抗原簇(cluster of differentiation，CD)69和CD25的抗原表達具有時間和劑量依賴性抑制作用，還會阻滯細胞周期進程[15]。非肥胖型糖尿病小鼠連續(xù)2周口服200 mg/kg小檗堿，會激活胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1和ERK2，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)與c-jun氨基末端激酶，從而阻礙輔助性T細胞(T helper cell，Th)17和Th1分化，顯示小檗堿可能是治療自身免疫型糖尿病的理想藥物[12]。給糖尿病視網(wǎng)膜病變患者口服小檗堿，每天2次，每次0.25 g，連用1月，可制止因糖尿病導(dǎo)致的白細胞介導(dǎo)殺滅視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的升高趨勢，從而改善糖尿病視網(wǎng)膜病變癥狀[18]。對博來霉素誘發(fā)的肺纖維化大鼠連續(xù)14 d腹腔注射200 mg/kg小檗堿，可降低支氣管肺泡灌洗液內(nèi)炎性細胞滲透物濃度、膠原蛋白累積及羥脯氨酸濃度，減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、核因子-κβ(nuclear factor-κβ，NF-κβ)及β轉(zhuǎn)化生長因子1的表達[14]。STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠連續(xù)8周口服50、100 mg/kg小檗堿，會減少海馬GFAP免疫陽性星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量[19]。小檗堿以劑量依賴方式，通過PI3K/Akt通路，促進血紅素氧化酶-1基因表達，減少星形膠質(zhì)細胞數(shù)量，進而抑制其介導(dǎo)的氧化損傷[17]。小檗堿可阻礙PI3K/Akt、MAPK及腺苷酸活化蛋白激酶等通路，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性[20]。因此，通過對星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞增生的抑制，小檗堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮積極作用。

3.3 酶活性調(diào)節(jié)

關(guān)于小檗堿對GSK與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)影響的報道很多。GSK和MMP對眾多生理信號通路的調(diào)控具有關(guān)鍵影響。GSK-3β是淀粉樣前體蛋白和微管相關(guān)蛋白tau磷酸化的主要激酶。20 μg/mL小檗堿處理tau轉(zhuǎn)染人胚腎細胞HEK293 24 h后，GSK-3β活化被逆轉(zhuǎn)，蛋白磷酸酶2A活性得到恢復(fù)[21]。小檗堿可使患AD的轉(zhuǎn)基因小鼠腦中磷酸化糖原合酶激酶-3β抗體Ser9已被磷酸化的GSK3鈍性體增多[1]。小檗堿對GSK-3β的抑制，可改善β淀粉樣病變、神經(jīng)膠質(zhì)過多癥及認知功能障礙[22]。停止給體外培養(yǎng)的器官型海馬腦片供應(yīng)氧和葡萄糖時，小檗堿會加強GSK-3β磷酸化，抑制凋亡因子的生成，展示小檗堿在大腦局部缺血時對神經(jīng)的保護作用[23]。MMP是一個大家族，幾乎可降解胞外基質(zhì)中的各種蛋白質(zhì)成分，是腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移過程中的主要蛋白水解酶。小檗堿可通過調(diào)控MMP(主要是pro-MMP2、MMP2及MMP9)活性，抑制牙周組織退化[24]。小檗堿也可抑制MMP1和MMP9活性，誘導(dǎo)人原位ER陽性乳腺癌細胞系MCF7和高轉(zhuǎn)移性惡性乳腺癌細胞系MDAMB231的凋亡和周期阻滯，從而阻礙癌細胞轉(zhuǎn)移[24]。

小檗堿可通過疏水性相互作用對主要神經(jīng)系統(tǒng)酶如乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase，AChE)、丁酰膽堿酯酶(butyryl cholinestesrase，BChE)及單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)產(chǎn)生抑制作用。Kumar等[1]報道，小檗堿對AChE、BChE、MAO-A及MAO-B的半抑制濃度(50% inhibitory concentration，IC50)值分別為0.44、3.44、126.00、98.20 μmol/L。抑制MAO-A可緩解抑郁癥，而抑制AChE與BChE可緩解AD和大腦局部缺血造成的癡呆癥。

3.4 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)

神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)是小檗堿治療AD、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、焦慮癥及抑郁癥等疾病的重要原因之一。小檗堿一次性或連續(xù)15 d腹腔注射5 mg/kg或口服10、20 mg/kg，均會提高小鼠腦紋狀體、海馬及皮質(zhì)內(nèi)去甲腎上腺素(nor-epinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)及5-羥色胺濃度，展示小檗堿的抗抑郁作用[6]。小檗堿可阻礙下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌，緩解大鼠嗎啡戒斷癥狀，表現(xiàn)出一定的抗成癮作用[23]。以10、30 μmol/L劑量體外培養(yǎng)PC-12細胞48 h，或以5、30 mg/kg劑量連續(xù)21 d注射大鼠腹腔，均會降低DA和NE水平，緩解6-羥基DA誘發(fā)的神經(jīng)毒性，表明小檗堿可干預(yù)DA的生物合成[24]。連續(xù)4 d腹腔注射20、50 mg/kg小檗堿，會阻止1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的小鼠腦紋狀體內(nèi)DA神經(jīng)元的損傷，從而發(fā)揮治療PD的作用[24]。小檗堿會促進突觸前乙酰膽堿的釋放，刺激大鼠神經(jīng)源性收縮反應(yīng)[13]。這些研究表明，小檗堿參與各種神經(jīng)癥狀的主要神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。

3.5 分子靶點調(diào)節(jié)

小檗堿可通過對分子靶點的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎、抗癌及抗微生物作用，主要分子靶點有炎癥介質(zhì)、拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase，Topo)、周期蛋白、抑癌基因、鈣調(diào)蛋白及端粒酶等。小檗堿能直接調(diào)節(jié)TNF-α、NF-κβ、前列腺素E2及環(huán)氧合酶2等炎癥介質(zhì)的表達，可抑制Topo Ⅰ、Ⅱ活性，其中原小檗堿對Topo Ⅰ活性的抑制作用非常強烈。低濃度下，原小檗堿具有類似喜樹堿的特性，選擇性抑制Topo Ⅰ與Topo Ⅰ-DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，從而使斷裂的DNA鏈不能重新結(jié)合，阻止DNA復(fù)制及RNA合成；高濃度下，原小檗堿與質(zhì)粒DNA直接結(jié)合，阻止Topo Ⅰ接觸質(zhì)粒DNA，從而抑制Topo Ⅰ的舒張活性[25]。小檗堿對正常細胞無毒副作用，但因在各種癌細胞系中可阻止細胞周期而具有抗癌特性。其可抑制Cdk2、Cdk4、Cdk6及周期蛋白表達，誘導(dǎo)細胞發(fā)生G1期停滯，從而抑制人前列腺癌細胞系(DU145、PC3、LNCaP)、人膀胱癌細胞系(BIU-87、T24)及人肺癌細胞系(A549)等細胞增殖[26]。體內(nèi)和體外試驗顯示，小檗堿可通過介導(dǎo)周期蛋白D與p53基因表達，緩解因大鼠大腦局部缺血而誘發(fā)的細胞周期阻滯帶來的損傷[27]。對于米托蒽醌誘導(dǎo)的細胞衰老，小檗堿能有效降低衰老標(biāo)記物水平，為老化伴隨病的處理提供一個潛在選項[28]。鈣調(diào)蛋白可抑制鈣調(diào)素激酶Ⅱ的磷酸化，阻斷人肝癌細胞Bel7402內(nèi)MAPK 1的激活。小檗堿與鈣調(diào)蛋白抑制劑協(xié)同使用，能誘導(dǎo)Bel7402細胞在G1期生長停滯[29]。小檗堿可抑制H1N1甲型流感病毒翻譯后成熟的能力，其IC50為0.01 μmol/L；對于分離自出血性腹瀉牦牛的5種致瀉性大腸桿菌多重耐藥菌株，小檗堿的最小抑菌濃度為1.75～3.60 μmol/L[30]。在惡性瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期，小檗堿選擇性地結(jié)合到DNA G-四鏈體，與DNA高度結(jié)合，抑制端粒酶作用[28]。

4 小檗堿在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

小檗堿的藥理學(xué)特性獨特，對多種疾病具有作用，表現(xiàn)出多方面的生理功能和生物學(xué)活性。小檗堿作為飼料添加劑應(yīng)用到畜禽飼糧中，可增強機體健康，對動物產(chǎn)生有益影響。這在人醫(yī)臨床、模型動物及食品動物的相關(guān)研究中已得到充分證實，不再贅述。此外，小檗堿在動物生產(chǎn)中還表現(xiàn)出一些其他的應(yīng)用效果。

4.1 促進生長發(fā)育

小檗堿對動物生長發(fā)育有著良好的促進作用，且具有劑量依賴效應(yīng)。汪水平等[2]認為，小檗堿可改善肉兔的生長和育肥性能，促進胃腸道發(fā)育，建議生長肉兔飼糧中適宜添加量為20 mg/kg。李蔥曉[31]報道，小檗堿可顯著增加艾維茵肉仔雞的7周齡體重、平均日采食量及平均日增重，大幅提高肉仔雞的生產(chǎn)水平。劉嶺等[32]發(fā)現(xiàn)，飼糧添加500 mg/kg三顆針提取物(折合小檗堿99 mg/kg)對斷奶仔豬的促生長效果要優(yōu)于1 000、200 mg/kg(分別折合小檗堿198.0、39.6 mg/kg)。張茜等[33]報道，按每千克體重30、120 mg小檗堿及300 mg黃連水提物(折合小檗堿29.7 mg)給斷奶SD大鼠灌胃，結(jié)果30 mg/kg小檗堿與300 mg/kg黃連水提物在促進生長發(fā)育方面的效果相當(dāng)，均優(yōu)于120 mg/kg小檗堿。王志祥等[34]和丁景華等[35]連續(xù)7周給1日齡艾維茵肉仔雞飼喂添加0.5、2.0、3.5、5.0 g/kg三顆針提取物(分別折合小檗堿99、396、693、990 mg/kg)的飼糧，結(jié)果顯示，肉仔雞的采食量呈先升后降的趨勢，3.5 g/kg添加水平為轉(zhuǎn)折點。汪水平等[2]發(fā)現(xiàn)，在不影響生長肉兔主要臟器功能的前提下，小檗堿將更多的飼糧養(yǎng)分轉(zhuǎn)移到機體其他組織器官的生長發(fā)育上，表現(xiàn)為提高胴體重，改善屠宰率，促進胃腸道發(fā)育。孫鎮(zhèn)平等[36]認為，小檗堿提高肉雞胸肌率的原因在于改善內(nèi)源性激素代謝。

4.2 改善消化代謝

飼糧添加適量小檗堿，可有效改善動物的消化代謝。小檗堿可雙重調(diào)節(jié)平滑肌，低濃度具有興奮作用，高濃度則相反。因此，適量小檗堿可抑制胃腸道運動，增加食糜在胃腸道的滯留時間，有利于養(yǎng)分的消化吸收。據(jù)報道，隨小檗堿添加水平的升高，生長肉兔對飼糧干物質(zhì)、有機物、粗纖維、總能及氮的表觀消化率呈先升后降的趨勢，表明小檗堿對肉兔養(yǎng)分利用效率的影響存在劑量效應(yīng)。劉嶺等[32]發(fā)現(xiàn)，與較高或較低添加水平相比，適量添加三棵針提取物(500 mg/kg，折合小檗堿99 mg/kg)可改善斷奶仔豬對飼糧養(yǎng)分的表觀消化率。小檗堿對胰酶分泌的作用呈劑量依賴效應(yīng)，低濃度可促進分泌，高濃度則起抑制作用。王志祥等[34]和丁景華等[35]報道，添加2.0 g/kg三顆針提取物(折合小檗堿396 mg/kg)可提高艾維茵肉仔雞的十二指腸食糜淀粉酶活性，而添加3.5、5.0 g/kg(分別折合小檗堿693、990 mg/kg)則相反。小檗堿對胃腸道常駐有益菌的抑制作用較弱，而對有害菌的抑制作用較強，有利于維持胃腸道菌群平衡。汪水平等[2]報道，飼糧添加20、30 mg/kg小檗堿，可降低生長肉兔的腹瀉率和死亡率，而10 mg/kg添加水平的效果較差。榮娜[37]發(fā)現(xiàn)，小檗堿可改善家兔盲腸發(fā)酵，主要原因是盲腸有益微生物活性增強。Wang等[38]指出，口服小檗堿可提高小鼠腸道丁酸菌豐度，從而改善腸道菌群組成。

4.3 提高產(chǎn)品品質(zhì)

關(guān)于小檗堿對動物產(chǎn)品品質(zhì)影響的報道很少。汪水平等[2-3]認為，小檗堿僅影響肉兔背最長肌脂質(zhì)含量和總能濃度，而對其他營養(yǎng)物質(zhì)影響甚微。李蔥曉[31]報道，小檗堿可降低艾維茵肉仔雞腿肌和胸肌的粗脂肪、甘油三酯及總膽固醇等脂質(zhì)含量。汪水平等[2]發(fā)現(xiàn)，小檗堿可提高肉兔背最長肌pH和熟肉率，降低失水率、滴水損失及剪切力，表明小檗堿可改善肉品的物理性狀，尤其是飼糧添加水平為10和20 mg/kg時。

5 小 結(jié)

小檗堿在防治眾多人類疾病上發(fā)揮重要作用。因此，對小檗堿的吸收代謝、藥理特性、生理功能及生物學(xué)活性等方面的研究頗多，但仍需更深入的動物試驗和臨床觀察來闡述其在各種疾病中的作用機制，從全新角度拓展其臨床用途，為新型抗病藥物的研制打下堅實基礎(chǔ)。有關(guān)小檗堿在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用研究較少，無論是化學(xué)合成形式的產(chǎn)品，還是作為三顆針提取物形式的產(chǎn)品，目前均處于初級階段，需進一步的研究，特別是針對不同品種和不同生理階段的動物、不同飼糧類型、添加水平及配套應(yīng)用技術(shù)等方面需要更深入、更廣泛地探討。因此，需深度評估小檗堿在動物生產(chǎn)中應(yīng)用的有效性與潛在性，深層次挖掘其生物學(xué)功能，同時密切關(guān)注小檗堿罕見的副作用，確保其安全性。