食管胃靜脈曲張破裂急性出血合并肝癌的循證治療1例

吳 冰 石益海 曹海濱

（1.上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 201100；2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200135）

1 臨床資料

患者陳某，男，72歲，因“嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物3 d，4 h內(nèi)嘔血3次，黑便1次?！庇?017年1月25日入住上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院。患者3天前傍晚無明顯誘因下嘔吐少量咖啡色胃內(nèi)容物，伴輕微頭暈，當(dāng)天夜間解少量成形黑便。2天前患者自感稍有惡心不適，無嘔吐，無嘔血，解黑便2次，為不成形稀便，量共約250 g，無腹痛腹瀉，無腹脹等不適，胃納減退。1月25日晨7點(diǎn)，患者突發(fā)全身乏力，120送至本院途中感劇烈惡心并嘔吐鮮血及血凝塊共約200 mL，伴極度乏力及頭暈，無頭痛，至搶救室后再次嘔2次鮮血共約100 mL，解不成形黑便1次，量共約150 g。急查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.14×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 5.40×109/L，血紅蛋白（HGB）66↓g/L，紅細(xì)胞比積21.3↓%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.51↓×1012/L，血小板計(jì)數(shù) 60↓×109/L。肝功能：總膽紅素12.3 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶145.9↑U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶141.6↑U/L，Υ-谷氨酰酶 16.6 μ/L，堿性磷酸酶 43.0 μ/L，白蛋白 23.0↓ g/L。腎功能：尿素 13.26↑ mmol/L，肌酐 56 μmol/L。NT-proBNP 130.0 pg/mL。凝血酶原時(shí)間 20.30↑s。腹部超聲：肝硬化，肝右葉不均質(zhì)低回聲（硬化結(jié)節(jié)？占位？）；脾腫大。追問病史，患者1984年急性乙型肝炎病史，好轉(zhuǎn)后未再進(jìn)行隨訪，未接受抗病毒治療。入院查體：體溫：36.7℃，脈搏：79次 /分，呼吸：19次 /min，血壓：122/72 mmHg。神志清楚，對(duì)答切題，中度貧血貌，慢性肝病面容，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，肝掌（-），蜘蛛痣（-），雙側(cè)淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹部平，未見胃腸型及蠕動(dòng)波，未見腹壁靜脈曲張。腹軟，全腹無壓痛、無反跳痛，未觸及腹部包塊，肝脾肋下均未及，Murphy’s征（-），移動(dòng)性濁音（-），肝區(qū)叩痛（-），腸鳴音3～4次/min，未聞及血管雜音，雙下肢脛前至腳背均輕度凹陷性水腫。入院診斷考慮：（1）上消化道出血（食管胃底靜脈曲張出血可能）；（2）肝炎肝硬化失代償期Child-Pugh B級(jí)（8分）；（3）貧血；（4）肝占位性病變（肝癌可能）。入院后建立深靜脈通路，心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)質(zhì)子泵抑制劑抑酸、保肝、輸紅細(xì)胞懸液2 U、擴(kuò)容補(bǔ)液等治療?；颊哐獕壕S持在100～120/60～75 mmHg，心率波動(dòng)在79～90 次/min。患者持續(xù)有惡心等不適，嘔吐少量黃綠胃液，無嘔血、無解黑便。繼續(xù)完善檢查，甲胎蛋白2.46 ng/mL，甲胎蛋白異質(zhì)體0.03 ng/mL。乙肝病毒DNA 5.55×103IU/mL。全腹部增強(qiáng)CT提示：肝硬化肝癌，右葉上后段為著（直徑約3.4×4.4 cm），門靜脈高壓，門靜脈癌栓，胃底及食道下段靜脈曲張，脾大，腹水。急診胃鏡提示：食管胃靜脈曲張。

2 提出問題

經(jīng)過常規(guī)處理后，患者生命體征平穩(wěn)，入院后觀察4 h無活動(dòng)性出血表現(xiàn)，該患者為胃底靜脈曲張破裂出血合并肝癌，選擇何種方式進(jìn)行止血？

3 檢索策略

針對(duì)以上問題，檢索美國Cochrane圖書館（網(wǎng)絡(luò)版1990年 至 2017年）、Medline（PubMed 1980年 至 2017年）、萬方數(shù)據(jù)庫（2000年至2017年）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（2000年至 2017年）。英文檢索詞：（“Esophageal Varices hemorrhage”O(jiān)R“Gastric Varices hemorrhage”）AND（“Carcinoma，Hepatocellular”）。中文檢索詞：肝癌 AND 食管胃靜脈曲張出血。語種限制為英文、中文，研究對(duì)象限制為人類。文獻(xiàn)類型首先查找有關(guān)的臨床指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。若沒有則逐級(jí)降低查找單個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例對(duì)照研究、無對(duì)照的觀察性研究。閱讀全文文獻(xiàn)，對(duì)所有證據(jù)的真實(shí)性、實(shí)用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 評(píng)價(jià)證據(jù)及應(yīng)用

4.1 止血式方式的選擇

2015年10月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)三大學(xué)會(huì)共同制定的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》指出（以下簡(jiǎn)稱指南），治療目的是控制急性靜脈曲張破裂出血，同時(shí)預(yù)防首次出血和再次出血，改善肝臟功能。上消化道內(nèi)鏡檢查是診斷食管胃靜脈曲張破裂出血的首選方法，能在直視下明確出血部位，同時(shí)能進(jìn)行止血，是臨床上首選的治療方法。該患者出血后12 h內(nèi)行急診胃鏡提示食管重度靜脈曲張（紅色征陽性），胃靜脈曲張出血（胃底后壁可見三條曲張靜脈，后壁最寬處約3.0 cm，可見白色血栓頭）。

（1）血管活性藥物：特利加壓素是血管加壓素類似物，可更為持久降低門靜脈壓力，且副作用較小。肝癌是早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，該肝癌合并胃靜脈曲張破裂出血患者應(yīng)當(dāng)使用血管活性藥物降低門脈壓力治療，血管加壓素類似物與生長(zhǎng)抑素類似物均可選擇。由于生長(zhǎng)抑素為上海醫(yī)保用藥，而特利加壓素需要自費(fèi)購買，與家屬溝通后給予生長(zhǎng)抑素，首劑250μg后給予250μg /h維持。

（2）質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：當(dāng)胃液pH值＞5時(shí)可以提高止血成功率，肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者PPI 8 mL/h持續(xù)靜脈點(diǎn)滴能夠提高止血率。研究發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物在控制急性靜脈曲張破裂出血比單用生長(zhǎng)抑酸類似物效果好。Shaheen進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本（44例）隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑可減少食管靜脈套扎術(shù)（EVL）術(shù)后食管潰瘍的大小，降低再出血率。因此，該患者給予艾司奧美拉唑（8 mL/h）維持點(diǎn)滴抑酸、促進(jìn)凝血止血效果。

（3）抗生素：肝硬化患者活動(dòng)性出血時(shí)常合并食管胃粘膜炎性水腫，20%患者在48 h內(nèi)發(fā)生細(xì)菌感染、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥。2006年FernándezJ的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)頭孢曲松可顯著降低細(xì)菌感染率。研究發(fā)現(xiàn)肝癌、糖尿病等高危的患者一旦合并消化道出血應(yīng)當(dāng)早期應(yīng)用抗生素，該患者為老年男性合并肝硬化肝癌，屬于高危人群，入院后立即給予頭孢他啶2.0 bid靜脈滴注預(yù)防性抗感染治療，療程是5～7 d。

4.2 內(nèi)鏡下治療曲張靜脈

由于肝癌惡性程度高，發(fā)展快，預(yù)后差，因此關(guān)于肝癌合并急性靜脈曲張破裂出血的高質(zhì)量大樣本研究比較少。1994年臺(tái)灣學(xué)者Cheng CY的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)食管硬化劑治療與藥物保守治療相比，能夠降低首次出血死亡率，降低再出血率，但兩組的死亡率無顯著差別，但對(duì)于沒有門脈癌栓的患者食管靜脈硬化劑注射術(shù)（EIS）的治療能夠明顯減少再出血導(dǎo)致的死亡。1994年Lo GH等[1]提出晚期肝癌合并食管靜脈曲張出血者，內(nèi)鏡下食管套扎治療急診止血成功率顯著高于硬化劑治療（87% vs 41%，P＜0.001），并能夠減少輸血量以及并發(fā)癥的發(fā)生率，并降低再出血率（73% vs 42%，P＜0.05）。Chen WC等[2]一例納入了109名晚期肝癌伴食管靜脈曲張進(jìn)行破裂出血患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)分為序貫治療組和按需治療組（出血后再內(nèi)鏡下治療），兩組在再出血率和死亡率上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Child A、B級(jí)患者通過序貫治療，能夠降低再出血或許能夠改善預(yù)后（OR 23.00： 95% CI [5.26，100.66]）。門脈癌栓、肝臟占位≥3.3 cm均是再出血、死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。患者為老年男性，肝功能Child B級(jí)、肝臟腫瘤大（4.4 cm）并且合并門脈癌栓，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。重度食管靜脈曲張，紅色征陽性，提示再出血風(fēng)險(xiǎn)大；胃底靜脈曲張嚴(yán)重、并見血栓頭，提示為本次上消化道出血的罪犯血管。該患者首次內(nèi)鏡下治療勢(shì)在必行，不僅能提高本次出血的止血率，而且降低再次出血率。因此對(duì)胃鏡靜脈曲張進(jìn)行三明治組織膠注射治療（賁門大彎側(cè)注射針穿刺回抽見血液，予聚桂醇7 mL+組織膠3 mL+聚桂醇3 mL注射，見白色組織膠少許自血栓處漏出，另兩處分別予聚桂醇7 mL+組織膠0.5 mL+聚桂醇3 mL注射），食管曲張靜脈套扎治療（沿食管齒狀線附近予圈套器套扎6連環(huán)）。既往的研究發(fā)現(xiàn)序貫治療并不能獲益，因此選擇按需治療。

4.3 介入治療

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt ，TIPS）是控制食管胃靜脈曲張破裂出血的有效措施?！吨改稀分赋鋈羲幬锘騼?nèi)鏡治療失敗應(yīng)在72 h內(nèi)行TIPS治療。呂勇等指出對(duì)于急性曲張靜脈出血的高?；颊撸–hild B級(jí)伴有活動(dòng)性出血或者Child C級(jí)＜14分）應(yīng)盡早行TIPS?！吨改稀穼⒏伟┝袨門IPS的禁忌癥，特別是位于第一、二肝門肝癌以及有門脈主干血栓、癌栓的患者。但國內(nèi)外的學(xué)者從未停止過探索，李鑫[4]等報(bào)道了9例經(jīng)肝癌灶穿刺的TIPS術(shù)，術(shù)后隨訪未見異位栓塞和肝外轉(zhuǎn)移。陳德雄[5]等設(shè)計(jì)的一項(xiàng)小樣本前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)肝癌合并門脈高壓癥的32例患者行TIPS治療，對(duì)照組行藥物保守治療。TIPS組術(shù)后門脈壓力下降13 mmHg，術(shù)后2周評(píng)估食管胃靜脈曲張情況改善，且TIPS組較藥物保守治療組其再出血率降低。Bettinger D[6]等報(bào)道了40例肝癌合并門靜脈高壓癥患者接受TIPS術(shù)的療效，74.1%的患者腹水消失，無一例患者再次出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血，預(yù)后情況大大改善，90 d的生存率為75%，1年的生存率為42.5%。

結(jié)合文獻(xiàn)，本案例患者老年男性，肝硬化失代償期（Child B級(jí)），多發(fā)的肝癌伴門脈癌栓形成。TIPS可作為內(nèi)鏡治療失敗的補(bǔ)救措施，但腫瘤大、肝內(nèi)多個(gè)病灶伴門脈癌栓形成，操作風(fēng)險(xiǎn)大、失敗率高，同時(shí)有腫瘤破裂、誘發(fā)急性大出血等風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 抗病毒治療

2014年《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》指出乙肝相關(guān)性肝癌患者應(yīng)積極抗病毒治療，能夠改善肝功能提高生存率改善預(yù)后。一旦HVB-DNA陽性應(yīng)當(dāng)盡早開始抗病毒治療，建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物，如恩替卡韋。

5 治療目標(biāo)和方案

該老年男性患者為慢性乙型肝炎肝硬化合并食管胃靜脈曲張破裂出血、肝癌、腹水（Child B級(jí)），本次為首次靜脈曲張破裂出血，出血量大、出血速度快。我們治療的目標(biāo)是急診止血和改善肝功能、改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

因此我們制定的治療方案是輸血擴(kuò)容、保肝、耐信持續(xù)制酸8 mg/h、生長(zhǎng)抑素250μg/h維持、三代頭孢（頭孢他啶2.0 bid）靜滴。在生命體征平穩(wěn)狀態(tài)下行急性胃鏡明確診斷，同時(shí)行內(nèi)鏡下食管靜脈套扎治療聯(lián)合胃底靜脈組織膠三明治注射治療。給予恩替卡韋 0.5 mg qd口服抗病毒改善肝功能治療。同時(shí)囑咐合理飲食、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食、保持大便通暢等治療。注意觀察大便情況和嘔血情況，若有消化道出血表現(xiàn)，立即住院行再次治療。建議肝功能好轉(zhuǎn)后肝外科行肝臟腫瘤的綜合治療。

6 后效評(píng)價(jià)

經(jīng)過兩周的治療，大便逐漸轉(zhuǎn)黃、肝功能好轉(zhuǎn)、腹水減少、血色素提升后出院。2017年12月31日電話隨訪，患者存活、生活能夠自理，無再出血表現(xiàn)，當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)，持續(xù)口服恩替卡韋抗病毒治療。家屬對(duì)患者隱瞞了肝惡性腫瘤病史，未再接受肝腫瘤的綜合治療?；颊邔?duì)處理的流程及治療效果非常滿意，因此臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)當(dāng)多利用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行科學(xué)的臨床診療。