郭榮靜 常婷 劉煜 林宏

發(fā)作性共濟失調(episodic ataxia，EA)是一種常染色體顯性遺傳、離子通道突變所致的神經肌肉疾病，臨床上主要表現為頭暈、惡心、嘔吐，以及發(fā)作性小腦性共濟失調的表現等。1946年Parker首次報道了11例發(fā)作性共濟失調患者，依據基因定位和臨床特點分為2類：(1)發(fā)作性共濟失調Ⅰ型(episodic ataxiatype 1，EA1)；(2)發(fā)作性共濟失調Ⅱ型(episodic ataxiatype 2，EA2)。隨著對疾病的認識以及家族基因連鎖分析，2007年Jen等[1]將其分為以下幾類：即EA1-EA6以及其他，臨床上最常見的仍為EA1和EA2，其在多個種族以及家族均有報道。同年Kevin等[2]報道了定位于染色體19q13的發(fā)作性共濟失調家系，考慮為EA7；2014年Conroy等[3]報道了EA8。由于EA發(fā)病率低，臨床特征不典型，極易被誤診。本文報道1例臨床考慮為EA的患者，并復習相關文獻，對EA進行了系統(tǒng)的總結分析，期望對臨床診療該病有所幫助。

1病例報告患者男性，38歲，主因“發(fā)作性頭暈2個月”入唐都醫(yī)院神經內科?；颊呷朐?個月前主要表現為頭暈以及步態(tài)不穩(wěn)，如喝醉酒樣，嚴重時有惡心以及欲跌倒感、步態(tài)不穩(wěn)、視物模糊、心慌，偶有言語含糊不清，無復視、耳鳴聽力下降，無吞咽困難、飲水嗆咳，無肌肉跳動、頭痛、肢體麻木無力，發(fā)作與頭位以及體位改變無關，間隔約1～2周發(fā)作1次，每次持續(xù)3～4 h后癥狀完全緩解，發(fā)作間期完全正常，于外院(具體時間不詳)查頭顱MRI未見異常，在外院以及作者醫(yī)院心內科按照“眩暈綜合征”治療后癥狀未見改善，后自行就診于作者醫(yī)院門診收入作者科室診治。

患有癲癇失神發(fā)作17年，平時服用“卡馬西平 0.1 g 3次/d、丙戊酸鈉 0.2 g 3次/d以及苯妥英鈉 0.1 g 3次/d”，癲癇控制不佳，仍有間斷2個月發(fā)作1次。

入院后查體未見明顯異常；完善頭顱磁共振血管成像(MRA)、24小時動態(tài)腦電圖、心電圖、心臟彩超、眼震電圖未見異常，血常規(guī)、空腹血糖、肝腎功能及電解質等均在正常參考值范圍，苯妥英鈉、卡馬西平以及丙戊酸鈉血藥濃度均在正常參考值范圍內。住院期間患者無明確誘因發(fā)作，自訴頭暈以及行走不能。發(fā)作當時查體：言語含糊不清，雙眼向注視側可見粗大水平眼震，四肢肌力Ⅴ級，深淺感覺均正常，雙側指指試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，如醉酒樣不能行走；癥狀約持續(xù)0.5 h后緩解，3 h時完全好轉。住院期間無特殊治療，患者病情平穩(wěn)。出院后患者規(guī)律服用乙酰唑胺 25 mg 2次/日，后多次電話訪視1年，上述癥狀未再發(fā)作。

2討論各型EA臨床特點見表1。

2.1EA1

2.1.1發(fā)病機制：KCNA1是目前惟一被公認與EA1有關的基因[4]，位于染色體12p13，在高度保守區(qū)，只有一個外顯子，編碼電壓依賴性鉀離子通道Kv1.1亞單位。Kv1.1可表達在中樞神經系統(tǒng)(小腦、海馬及皮層)和周圍神經，維持神經元動作興奮性，動作電位的產生、傳導等。該基因突變大部分表現為EA1，發(fā)病率為1∶500 000，目前發(fā)現有30多個突變位點，多為錯義點突變，最近發(fā)現其可影響RNA編輯[5]。但在雙胞胎中發(fā)現，即使同一位點突變，臨床表現和疾病發(fā)生概率也可不同[6]，這意味著該病可能存在不全外顯率。

2.1.2臨床表現： EA1發(fā)作期主要表現為四肢及軀干共濟失調，同時可有言語含糊和持續(xù)性的肌纖維顫搐、神經性肌強直等表現。肌纖維顫搐多發(fā)生在眼周及手指。EA1患者也可以出現無力、眩暈、視物模糊，少數患者可伴有癲癇，發(fā)作類型為強直陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作或部分性發(fā)作繼發(fā)全身發(fā)作，發(fā)作時患者因感到嚴重失去平衡而想坐下或躺下來。一些患者合并有平衡和運動協(xié)調障礙、發(fā)育遲緩、舞蹈手足徐動癥、腕痙攣、認知和言語功能障礙、肌張力增高、小腿肥大、呼吸暫停、口唇發(fā)紫、呼吸困難、骨骼肌畸形等。

上述發(fā)作癥狀多在兒童或青少年時期出現，誘因包括物理或情感創(chuàng)傷，以及某些刺激如發(fā)燒、驚嚇、急劇的運動、前庭熱刺激、焦慮、重復的屈膝、攝入咖啡因、旋轉木馬、高溫[7]等。癥狀多持續(xù)數秒鐘到數分鐘不等，但在少數情況下可持續(xù)數小時；發(fā)病頻率不定，可每日發(fā)作15次左右，有些患者發(fā)生頻率更低，可1個月1次。發(fā)作可能隨著年齡增長而消失，患者常被誤診為癲癇或心因性疾病。近年有回顧性研究發(fā)現EA1患者中至少有1/5小腦癥狀及體征持續(xù)存在[8]。

2.1.3檢查以及治療： EA1患者在發(fā)病期肌電圖可見肌纖維顫搐，發(fā)作間期基本正常，誘發(fā)小腿缺血以及過度換氣時肌電圖可出現異常。發(fā)病期和間期影像學檢查均正常[9]。

乙酰唑胺可以減少EA1發(fā)生的頻率和減輕癥狀，其具體機制尚不明確，目前多考慮為該藥可以調節(jié)細胞內pH值和HCO3-離子梯度，同時還可以影響腦脊液pH值。因此，對乙酰唑胺敏感的患者有可能出現堿中毒。其他不良反應有多汗、腎結石、感覺異常、皮疹、無力以及胃腸不適，禁用于肝、腎以及腎上腺功能不全的患者[10]。硫噻嗪、卡馬西平[11]同樣可以改善EA1癥狀，感覺異常及間斷的腕痙攣是硫噻嗪的不良反應。苯妥英鈉可以減少共濟失調和肌纖維抽搐的發(fā)生，同時改善肌強直和運功功能，因為其可導致永久性小腦功能障礙和肌肉萎縮，故年輕患者應慎用。

表1 不同類型EA基因、臨床表現及治療用藥情況比較

注：8種EA均為常染色體顯性遺傳；OMIM：在線《人類孟德爾遺傳》數據庫(Online Mendelian Inheritance in Man)

2.2EA2

2.2.1發(fā)病機制：EA2是由編碼神經元P/Q型電壓依賴性鈣離子通道Cav2.1 ɑ1亞單位CACNA1A點突變所致，移碼和拼接位點突變可導致翻譯過早終止，產生截短和無功能性通道，該突變基因位于染色體19pl3，由47個外顯子組成，外顯率為80%～90%，其表達在大腦、小腦以及神經肌肉接頭，尤其表達在小腦的浦肯野纖維以及顆粒細胞，控制細胞膜的興奮性和神經遞質的釋放[12]。EA2發(fā)病率低于1∶100 000。另外偏癱型偏頭痛(FHM)、脊髓小腦性共濟失調6型(SCA6)也為CACNA1A突變所致，目前發(fā)現有60種不同的雜合點突變可導致EA2[13-14]。在少數EA2患者，直接檢測CACNA1A序列不能發(fā)現任何點突變，但多重鏈接探針擴增技術可發(fā)現大片段的缺失或重復。

2.2.2臨床表現：EA2主要表現為發(fā)作性共濟失調、眼球震顫及構音障礙?；颊咧?0%有偏頭痛，某些患者可表現為四肢無力，偶有腦干及皮層受累癥狀(偏癱、感覺異常、暗點等)；患者中50%出現眩暈、惡心嘔吐，約1/3患者眼球震顫多為垂直性且在下視時明顯，一般持續(xù)數分鐘到數天不等，多持續(xù)數小時，發(fā)作間期癥狀消失[15]，并可見斜頸，智力殘疾和精神障礙。發(fā)作誘因包括運動、情緒、酒精、苯妥英鈉以及咖啡、發(fā)熱、壓力、感染等。EA2嬰兒至60歲均可發(fā)病，一般癥狀開始于20歲前，也有少數患者發(fā)病年齡較大，發(fā)作頻率不定，可為1年1～2次，也有1周3～4次者。

2.2.3檢查及治療：EA2患者頭顱磁共振可見有小腦萎縮，特別是小腦蚓部萎縮多見。做掃視檢查時，EA2患者掃視速度正常，但可見辨距不良[16]。單纖維肌電圖可發(fā)現顫抖增寬和阻滯。PET檢查則顯示發(fā)作間期整個小腦、丘腦及顳葉前部的糖代謝減低。

生物反饋治療、避免誘因以及適當鍛煉可減少EA2患者發(fā)作。乙酰唑胺對于50%～75%的EA2患者有效(起始劑量125 mg/d，直至500～750 mg/d，甚至可以達到1000 mg/d)，其效果明顯優(yōu)于EA1[15]。氟桂利嗪和4-氨基吡啶在有些研究中被證實有效。有文獻研究報道使用4-氨基吡啶(5 mg 口服 3次/d)對2/3患者可預防復發(fā)，對于1/3患者可以減輕癥狀，其主要作用機制為影響鉀離子電流，延長動作電位持續(xù)時間，從而達到提高動作電位的傳導以及神經遞質的釋放[17]。該藥不良反應比較小，主要為惡心、上腹部不適及精神癥狀等[17]。丙戊酸鈉可以作為輔助治療用藥。

2.3EA3-EA8EA3發(fā)現于加拿大一個大家族中，其主要表現為反復發(fā)作的眩暈、耳鳴、軀干性共濟失調，發(fā)作間期肌顫搐、頭痛、言語含糊、復視以及無力等，典型患者癥狀持續(xù)1～6 min ，均在30 min之內，發(fā)病年齡不等。眩暈、耳鳴以及無眼球震顫、發(fā)作時間短有助于EA3與EA1和EA2鑒別。該病基因定位在染色體1q42，和偏頭痛性眩暈基因位點重疊，發(fā)病年齡較EA1和EA2晚，對于乙酰唑胺治療有效[18]。

EA4被稱為周期性前庭小腦性共濟失調，在美國北卡羅來納有歐洲血統(tǒng)的家系中見諸報道[19]。EA4發(fā)病年齡相對較晚，一般在30～60歲發(fā)病，主要表現為眩暈、共濟失調，以及發(fā)作間的眼球震顫，典型癥狀持續(xù)數小時。誘因包括勞累、搖頭、視覺刺激等，閉眼可緩解癥狀。一些患者小腦性共濟失調進展緩慢，病變在小腦絨球，前庭眼反射(VOR)抑制功能喪失，不能被乙酰唑胺緩解；EA4基因連鎖分析不能歸類為EA1和EA2，但是迄今為止沒有發(fā)現其相關致病基因。

EA5在一些家族中發(fā)現，其與CACNB4突變有關，突變位點為染色體2q22-23，致病基因為CACNB4，該基因編碼電壓門控鈣離子通道β4亞單位，此亞單位直接影響Cav2.1的C末端?，F有研究發(fā)現，在EA5家族中存在C104F錯義、R482X無意義突變，同時鉀通道功能輕度改變，而且有報告稱此基因突變可導致癲癇大發(fā)作以及青少年肌陣攣發(fā)作。EA5臨床表現和EA2類似，主要表現為發(fā)作性眩暈和共濟失調，可以出現癲癇大發(fā)作，一般沒有肌纖維顫搐，癥狀持續(xù)數小時，但發(fā)病年齡較EA2晚；發(fā)作間歇期可見情緒障礙、凝視誘發(fā)的眼震、輕度構音障礙和軀干共濟失調，對于乙酰唑胺治療有效[20]。

EA6發(fā)現于一例患兒，突變位點為染色體5p13.2，基因為SLC1A3，其編碼星形膠質細胞中的谷氨酸運載體(EAAT1)，于腦干以及小腦中均有表達，在突觸中負責谷氨酸攝取。此突變導致高度保守區(qū)蛋白殘基改變，相關蛋白功能缺失，目前僅發(fā)現P290R和C186S兩個突變。EA6臨床癥狀相對較重，表現為發(fā)作性以及進行性共濟失調，可伴有發(fā)作性的偏癱和癲癇，偏頭痛、發(fā)熱，一般無眼震出現，癥狀持續(xù)數小時到數天，發(fā)熱可誘發(fā)上述癥狀；EA6患者還可出現視跟蹤異常和VOR抑制功能喪失，乙酰唑胺可減少其發(fā)作頻率[21-22]。

EA7在一四代家族中的7位成員中發(fā)現，病變位點為染色體19q13，主要表現為發(fā)作性共濟失調、無力和構音障礙、眩暈，少數人有偏頭痛，癥狀持續(xù)數小時至數天，誘因包括情緒和運動，發(fā)作頻率為每月1次或數天1次。一般20歲前發(fā)病，隨著年齡增大，發(fā)作頻率降低。發(fā)病間歇期神經系統(tǒng)查體正常[23]。

EA8發(fā)現于一愛爾蘭家族中，該家族三代人總共33名患者。病變位點為染色體1p36.13-p34.3。該病多于20歲之前發(fā)病，表現為步態(tài)不穩(wěn)、全身無力以及言語含糊，少數患者有眼震、肌纖維顫搐、中度構音障礙、意向性震顫，可有偏頭痛，但無癲癇出現，癥狀持續(xù)數分鐘至24 h，發(fā)病頻率高者每日2次，少者數月1次，其中2例女性患者在懷孕期間發(fā)作頻率減低，誘因為勞累或者壓力。余患者均隨著年齡增大而發(fā)作頻率減少。乙酰唑胺治療無效，但是氯硝西泮有效[3]。

本文報道的患者為青年男性，臨床癥狀嚴重，以發(fā)作性肢體以及軀干共濟失調為主要表現，同時為言語含糊，頭暈癥狀較輕，癥狀每次持續(xù)3～4 h，發(fā)作時無耳鳴聽力下降，無視物旋轉、惡心嘔吐等。結合患者既往癲癇診斷明確，無腦血管病的危險因素，且MRA以及頸部血管彩超基本正常，腦血管病不考慮；發(fā)作時腦電圖檢查未見異常，故其發(fā)作性共濟失調不能用癲癇解釋；乙酰唑胺治療有效，該患者無偏頭痛病史，結合以上情況臨床上考慮為EA，由于經濟原因未行基因檢測，故仍不能確定分型。

各型EA疾病早期容易被診斷為后循環(huán)缺血、重癥肌無力、肌無力綜合征等多種疾病，目前診斷主要依靠家族史、誘因、臨床表現(發(fā)作性的運動障礙、眩暈、偏頭痛、癲癇等)、查體以及實驗室檢查(頭顱MRI、肌電圖、前庭功能檢查、基因檢測)確定。

綜上，EA為一組中樞神經系統(tǒng)離子通道疾病，其具體發(fā)作機制尚不清楚。該病雖然不影響患者的生存期，但是嚴重影響生活質量，所以早期診斷治療，預后良好。

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