張 浩

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000）

1 抑郁癥概述

近年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在一般群體中情感障礙類(lèi)疾病的12個(gè)月患病率從3%（日本）到9%（美國(guó)）變化不等；其中抑郁障礙終生患病率高達(dá)10%～15%［1］。與全球疾病發(fā)展趨勢(shì)相似，我國(guó)在當(dāng)今快速發(fā)展的社會(huì)背景下，人們的生活壓力日益加大、節(jié)奏加快，社會(huì)環(huán)境引起的長(zhǎng)期慢性應(yīng)激狀態(tài)是誘導(dǎo)抑郁障礙發(fā)生的重要因素之一。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2020年抑郁癥將成為繼冠心病后的第二大疾病負(fù)擔(dān)源。在中國(guó)精神障礙和自殺所占總疾病負(fù)擔(dān)比例中位列第一，成為第三位的就診原因［2］。

抑郁障礙具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率，以及高自殺風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，作為臨床常見(jiàn)的一種類(lèi)型，抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD） 一直是精神心理學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。常見(jiàn)臨床癥狀包括：快感喪失、注意和記憶缺損、睡眠障礙、體質(zhì)量下降以及自殺傾向等等。傳統(tǒng)的抗抑郁藥進(jìn)入人們的視野已超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，藥物效果一般在2～4周發(fā)揮，因藥物的起效慢、效應(yīng)不完全而受到醫(yī)患詬病。不良反應(yīng)在服藥后很快即可出現(xiàn)，導(dǎo)致患者自行減少藥物劑量或提前中斷治療［3］。針刺干預(yù)多種疾病具有良好效果，抑郁相關(guān)病癥就是其中之一。研究顯示，針刺能有效緩解抑郁癥狀，相比于常規(guī)抗抑郁藥物具有同樣的療效；針刺配合常規(guī)抗抑郁藥物優(yōu)于單一藥物的療效［4-5］。由于針刺療法具有起效快、環(huán)保安全、經(jīng)濟(jì)成本低等特點(diǎn)，近年針刺治療抑郁相關(guān)病癥被越來(lái)越多人所了解和接受。

那么，為什么針刺具有抗抑郁的療效呢？針刺抗抑郁的機(jī)制是什么？回答這些問(wèn)題前，了解現(xiàn)有的抑郁癥神經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展顯得尤為必要。

2 神經(jīng)可塑性與抑郁癥

神經(jīng)系統(tǒng)具有自組織功能（Neural reorganization）。作為系統(tǒng)再組織的體現(xiàn)和固有屬性，“可塑性”（Neuroplasticity）貫穿于神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育、成熟和退化的各個(gè)過(guò)程中，它涵蓋了樹(shù)突重構(gòu)、突觸轉(zhuǎn)換、神經(jīng)再生、長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTP）、皮層功能重組等跨尺度多層次的神經(jīng)動(dòng)態(tài)活動(dòng)。因此，除正常的腦功能外，在認(rèn)識(shí)神經(jīng)或精神類(lèi)疾病本質(zhì)時(shí)，必須對(duì)其神經(jīng)可塑性的具體內(nèi)涵進(jìn)行準(zhǔn)確把握［6-7］。隨著抑郁癥機(jī)制研究的深入，近年來(lái)神經(jīng)可塑性學(xué)說(shuō)已逐漸成為解釋抑郁癥中樞機(jī)制的主流視角，可塑性功能紊亂是抑郁障礙的基礎(chǔ)病理機(jī)制［8］。以情緒信息加工通路為例，抑郁癥情緒相關(guān)回路上突觸連接受損，突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，其中涉及到若干紊亂的情緒神經(jīng)回路，回路之間相互關(guān)聯(lián)且錯(cuò)綜復(fù)雜［9-10］。除情緒加工異常外，抑郁及相關(guān)障礙由若干不同內(nèi)表型（endophenotype） 構(gòu)成［11］。從整合的角度看，抑郁癥病程發(fā)展可能涉及心理病理特征和多種與之相應(yīng)的可塑性改變，反映不同層級(jí)的神經(jīng)活動(dòng)在宏觀與微觀之間動(dòng)態(tài)交互作用、系統(tǒng)失衡和再平衡往復(fù)進(jìn)退的病理生理過(guò)程［12］。

抑郁癥的心理行為表現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、功能異常關(guān)系密切，主要涉及以下幾個(gè)重要腦區(qū)：

2.1 海馬（Hippocampus） 海馬是抑郁癥研究中最受關(guān)注的腦區(qū)，其神經(jīng)解剖學(xué)和生理學(xué)特征決定了它容易受應(yīng)激和抑郁的影響。在動(dòng)物模型中，不同類(lèi)型的應(yīng)激可以造成基于海馬的外顯記憶損傷，該效應(yīng)體現(xiàn)在突觸可塑性及其長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-term potentiation，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制 （Long-term potentiation，LTD） 的改變［13-14］。研究亦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激使海馬神經(jīng)元樹(shù)突分支減少、誘發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）亢進(jìn)、下調(diào)海馬的神經(jīng)再生等結(jié)果［15-16］。

2.2 前額皮層（Prefrontal Cortex，PFC） 前額皮層在思考和行為調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，是大腦高級(jí)功能的調(diào)控區(qū)域，它的結(jié)構(gòu)和功能異常與抑郁癥關(guān)系密切。抑郁癥的腦成像研究發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)PFC（dorsalateral PFC，dlPFC）和腹內(nèi)側(cè)PFC（ventromedial PFC，vmPFC）二者的功能活動(dòng)在抑郁癥發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的不同階段中表現(xiàn)各異［17-19］。對(duì)相關(guān)遞質(zhì)的研究指出，前額皮層內(nèi)谷胱甘肽的代謝途徑是抑郁模型的重要生物標(biāo)記［20］，該論斷跟谷氨酸鹽代謝與抑郁癥相關(guān)的研究結(jié)論一致［21-22］。

2.3 杏仁核（Amygdala） 在情緒控制上，尤其是作為恐懼調(diào)控的重要部位，抑郁癥杏仁核的可塑性與海馬和前額皮層的表現(xiàn)不同。后者的體積減少和活動(dòng)減弱，杏仁核的體積與活動(dòng)均增加［23］；在應(yīng)激狀態(tài)下，杏仁核與海馬也呈現(xiàn)類(lèi)似的趨勢(shì)：前者神經(jīng)元樹(shù)突的長(zhǎng)度及其形態(tài)多樣性增加、體積增大并且機(jī)體的恐懼學(xué)習(xí)行為增強(qiáng)，海馬的表現(xiàn)卻截然相反［13］。由此可見(jiàn)，應(yīng)激可誘發(fā)杏仁核肥大，但是海馬和前額皮層則發(fā)生萎縮。抑郁癥對(duì)不同腦區(qū)塑造效應(yīng)各有差別。

2.4 其它 中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)（Mesolimbic dopamine system）是中樞獎(jiǎng)賞機(jī)制的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）屬于其中一個(gè)組成部分。伏核（Nucleus Accumbens，NAc），接收來(lái)自腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)投射，進(jìn)食、性或藥物成癮等行為是其獎(jiǎng)賞效應(yīng)的體現(xiàn)。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致VTA至NAc的投射產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程適應(yīng)現(xiàn)象，區(qū)域功能連接失調(diào)誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展，而這部分神經(jīng)回路紊亂與快感和動(dòng)機(jī)缺失、精力下降等臨床癥狀有關(guān)［24］。

3 基于核磁共振成像技術(shù)的抑郁癥可塑性研究

大腦結(jié)構(gòu)與功能的變化是當(dāng)前抑郁癥研究熱點(diǎn)話題。磁力共振成像（MRI，Magnetic Resonance Imaging） 作為一種重要的技術(shù)手段，支持多模態(tài)神經(jīng)成像，被廣泛地應(yīng)用于抑郁癥的臨床和基礎(chǔ)研究之中。以海馬為例，除了形態(tài)學(xué)檢測(cè)外，區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)的完整性、腦區(qū)間的連接關(guān)系、血流灌注量以及代謝物濃度等指標(biāo)可以通過(guò)不同MRI模塊測(cè)量［25］。多模態(tài)技術(shù)可以觀測(cè)多種神經(jīng)理化特征，主要包括兩個(gè)方面：

3.1 結(jié)構(gòu)相

3.1.1 體積測(cè)定 在臨床腦成像研究中，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告海馬體積減小、側(cè)腦室體積增大，結(jié)論基本一致［26-27］。其余區(qū)域例如前額葉、背內(nèi)側(cè)前額葉、眶額、扣帶回等體積減小，亦見(jiàn)報(bào)道［25，28-29］。由于抑郁癥模型的異質(zhì)性受造模方法影響，動(dòng)物MRI研究發(fā)現(xiàn)了不同的行為表型和腦成像系數(shù)。分析腦成像結(jié)果時(shí)，需要考慮造模方法與抑郁癥亞型的關(guān)系。以海馬體積改變?yōu)槔?，相比于抑郁樣行為，有研究提出海馬體積與焦慮樣行為關(guān)系更直接［30］。

3.1.2 彌散成像 彌散張量成像（DTI） 和彌散峰度成像（DKI）可以通過(guò)測(cè)量水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)檢測(cè)腦白質(zhì)的細(xì)微結(jié)構(gòu)［31］。其中，F(xiàn)A值（Fractional Anisotropy，各向異性分?jǐn)?shù)）是一項(xiàng)用以測(cè)量白質(zhì)完整性與纖維方向性的指標(biāo)。臨床發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者的額葉、顳葉、扣帶回、杏仁核、胼胝體等部的FA值降低，該結(jié)果受到動(dòng)物研究的支持［32］。迄今，雖然DKI技術(shù)在臨床研究中并未廣泛應(yīng)用，但DTI和DKI正逐步運(yùn)用在抑郁癥動(dòng)物模型上。有研究推斷動(dòng)物模型的雙側(cè)額葉、海馬、下丘腦、尾狀核及胼胝體的平均彌散系數(shù)下降，與細(xì)胞膜密度下降或組織退化有關(guān)［33］，尾狀核的DKI反映了個(gè)體的應(yīng)激易感性。

3.2 功能相

3.2.1 磁共振波譜分析 傳統(tǒng)的生化技術(shù)采用離體檢測(cè)的方式來(lái)測(cè)量微觀生物特征。相比之下，磁共振波譜分析（MRS，Magnetic resonance spectroscopy） 可用于在體組織，直接檢測(cè)各種生物分子的濃度［34］。動(dòng)物和臨床MRS研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥前額葉皮層中谷氨酸/谷氨酸鹽信號(hào)減弱［35］；相較于非易感者，易感者的海馬區(qū)谷氨酸信號(hào)減弱［36-37］。關(guān)于其它代謝物的報(bào)道結(jié)果并不一致，可能由于測(cè)量的亞區(qū)、病程、病癥亞型、干預(yù)措施有關(guān)［38］。

3.2.2 靜息態(tài)功能磁共振 靜息態(tài)功能磁共振（Resting-State Functional MRI，rs-fMRI） 通過(guò)測(cè)量清醒狀態(tài)下靜息機(jī)體的大腦血流特征來(lái)研究其活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者的前額背外側(cè)皮層激活量減少、眶額與前扣帶回膝下部皮層基線水平增加［39-40］。動(dòng)物研究報(bào)告不同模型呈相似發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)、海馬、腦島和顳葉BOLD信號(hào)增強(qiáng)［41］。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN） 是一系列相互連接的腦區(qū)，它們彼此間的活動(dòng)高度相關(guān)，并區(qū)別于大腦其它網(wǎng)絡(luò)。DMN一般在清醒安靜狀態(tài)下激活，此時(shí)人的注意力不集中在外部世界［42］。有研究認(rèn)為，抑郁癥患者DMN與前扣帶回膝下部和背外側(cè)前額皮層連接增強(qiáng)，是抑郁癥情緒功能失調(diào)的特異性功能表征［43-44］。

值得強(qiáng)調(diào)的是，動(dòng)物模型的MRI研究對(duì)臨床腦成像結(jié)果具有重要的補(bǔ)充作用：配合腦成像結(jié)果，再運(yùn)用在體或離體技術(shù)手段觀察相應(yīng)腦區(qū)的分子或細(xì)胞層次的變化，二者相互印證或補(bǔ)充［41］，從而進(jìn)一步加快抑郁癥治療手段的研發(fā)和策略的制定。

4 針刺抗抑郁機(jī)制的研究展望

在針刺抗抑郁的機(jī)制研究方面，大部分觀察動(dòng)物模型的針刺效應(yīng)，主要著眼于動(dòng)物行為學(xué)、與應(yīng)激相關(guān)的中樞或外周活性物的反應(yīng)。例如，針刺有效逆轉(zhuǎn)模型大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（OFT）抑郁樣行為、降低海馬異常的谷氨酸鹽（Glu） 含量［45］，增強(qiáng)AMPA受體亞基和突觸相關(guān)蛋白GLUR、p-GLUR等的表達(dá)［46］；針刺干預(yù)亦可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF、膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）等神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵生物學(xué)標(biāo)記物及其mRNA的異常表達(dá)，修復(fù)異常的膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，使數(shù)目恢復(fù)至正常水平［47-48］。目前，針刺治療抑郁癥的臨床機(jī)制研究處于起步階段，采用MRI技術(shù)的報(bào)道數(shù)量更是有限，針刺效應(yīng)的腦成像及其神經(jīng)機(jī)制的觀察和討論已然落后于抑郁癥及常規(guī)干預(yù)手段的研究前沿。

隨著針刺治療抑郁癥進(jìn)入臨床視野，針刺效應(yīng)背后的機(jī)制研究逐漸成為科研工作者的共同需求。針刺抗抑郁效應(yīng)背后的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，解釋針刺效應(yīng)需要統(tǒng)籌神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、腦成像等多個(gè)學(xué)科的視角，綜合運(yùn)用多種技術(shù)實(shí)施觀察，而核磁共振技術(shù)勢(shì)必成為其神經(jīng)機(jī)制研究的重要抓手［49-50］。可預(yù)見(jiàn)隨著腦科學(xué)與技術(shù)不斷地進(jìn)步和創(chuàng)新，磁共振成像將會(huì)逐步拓寬針刺效應(yīng)的腦可塑性機(jī)制的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)針刺及中醫(yī)現(xiàn)代化事業(yè)向更高水平發(fā)展。