董曉鋒，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染病診療中心，河南 鄭州 450042

肝小靜脈閉塞綜合征是肝小葉靜脈和肝小靜脈支血管內皮腫脹和纖維化，從而導致管腔狹窄甚至閉塞，進而發(fā)生肝細胞萎縮、彌漫性肝纖維化，而產生門靜脈高壓癥的一種肝病。土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征自1980年侯景貴等[1]首次報道以來，病例報道逐漸增多，對該病的認識已逐步提高，但有效的治療方案仍處于臨床積累階段，現(xiàn)將我院救治成功的1例進行報道，并復習文獻，進行總結分析，旨在為該病的臨床治療提供參考。

病例患者，男，63歲，退休教師，因“腹脹、乏力進行性加重1個月余”于 2017年3月4日入我院?；颊哂?017年1月體檢發(fā)現(xiàn)“頸動脈粥樣硬化”，開始服用自家栽種生長50余年“土三七”磨粉后，10～15 g/d，共服用約20 d，遂出現(xiàn)乏力、腹脹，體質量增加約4 kg，伴有食欲減退，日進食量較正常時減少約1/3，伴有惡心、厭油，無嘔吐，伴有發(fā)熱，體溫最高37.6 ℃，無寒戰(zhàn)、發(fā)冷，大便次數(shù)增多，3～4次/d，黃色糊狀便，伴有里急后重感，遂到我省某三甲醫(yī)院住院治療并于2月24日化驗肝功：ALT 403 U/L，AST 202 U/L，TBIL 29.6 μmol/L，DBIL 17.1 μmol/L，A 39.2 g/L，G 18.2 g/L。血常規(guī)：WBC 9.1×109L-1，RBC 4.49×1012L-1，HGB 146 g/L，GR 70.1%，PLT 81×109L-1；PT 14.6 s，PA 66%。乙肝五項示抗-HBs、抗-HBc陽性；HBV DNA陰性，丙肝抗體陰性；腹部CT所見：肝臟體積增大，形態(tài)不規(guī)則，增強肝實質內未見明顯異常密度影，肝血管充盈尚可，三支肝靜脈未見顯影，肝內可見側支血管影。下腔靜脈膈肌入肝處管腔局限性狹窄，未見明顯鈣化及膜樣結構，脾靜脈、食管胃底靜脈略顯迂曲擴張，門脈主干、腸系膜上靜脈及脾靜脈迂曲增粗，其匯合處管徑分別約1.51 mm、11.5 mm及9.0 mm，動靜脈期及延時期肝實質強化不均勻，呈“地圖狀”(見圖1)。 并給予控制肝臟炎癥、降黃及對癥處理，患者病情無緩解，腹脹癥狀進行性加重，于2017年3月4日轉入我院治療。入科查體：皮膚、鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診無異常，腹膨隆，肝脾肋下未觸及，臍周無壓痛有反跳痛，腹水征陽性，雙下肢水腫。 詳詢患者病史后得知其服用“土三七”史，結合患者臨床診治進一步行肝臟彩超提示：形態(tài)飽滿，體積增大，肝實質回聲增強，光點強弱分布不均勻，內可探及范圍約1.5 cm×1.3 cm片狀略高回聲區(qū)，輪廓清，肝靜脈纖細，門靜脈內徑稍變細，管壁回聲稍強，管周可見低回聲，內彩色血流信號暗淡，中肝靜脈峰速降低，最高峰速約19 cm/s，門脈血流信號減慢(見圖2)，血流速約6.4 cm/s。結合患者病史及相關檢查，診斷為土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征。給予復發(fā)甘草酸苷注射液140 ml，靜滴，1次/d；注射液還原性谷胱甘肽，2.7 g/d，并輔以抗感染、利尿、糾正低蛋白血癥及對癥等基礎治療的同時給予丹參川芎嗪注射液20 ml，靜滴，1次/d、低分子肝素鈉5 000單位皮下注射，2次/d；前列地爾注射液10 ml，靜滴，1次/d抗凝溶栓治療?；颊呤褂靡陨现委熀驪T、凝血原活動度、D-二聚體、PLT、超聲檢查相關明顯好轉。各項指標趨于正常，達臨床治愈標準，于20117年5月19日出院。出院后繼續(xù)服用活血化瘀藥物及控制肝臟炎癥、抗肝纖維化藥物，于6月20日復查肝功、血常規(guī)、腹部彩超各項指標恢復良好(見圖3～4、表1～2)。

圖1 肝臟CT影像圖Fig 1 Image of liver CT

圖2 入院時肝臟彩超血流信號圖；圖3 出院時肝臟彩超血流信號圖；圖4 出院后1個月彩超檢查Fig 2 Color Doppler flow imaging of liver at admission; Fig 3 Color Doppler flow imaging of liver at discharge; Fig 4 Discharged ultrasonography after one month

表1 患者PT、PA、D-二聚體、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL指標Tab 1 The PT, PA， D-two dimers, PLT, ALT, AST, TBIL, DBIL indexes of patient

表2 患者肝臟彩超檢查相關指標Tab 2 Liver ultrasound examination indexes of patient

討論在我國，中草藥應用十分普遍，民間常將“土三七”誤作三七入藥。近幾年由該藥引起的肝小靜脈閉塞綜合征時有報道。該病是一種肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈的非血栓性閉塞性疾病，可呈急性起病，上腹疼痛、腹脹、腹水，常合并肝功能受損及黃疸，也可伴有發(fā)熱、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，體征表現(xiàn)為肝臟腫大，肝區(qū)壓痛及腹水。該病慢性起病時，與肝硬化失代償類似，表現(xiàn)為門靜脈高壓癥脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張等一系列肝硬化表現(xiàn)。

該病的發(fā)病機制考慮與土三七中含有“吡咯烷類生物堿”有關。吡咯烷類生物堿在體內水解后，產物在肝臟細胞經細胞色素P450代謝成為脫氫吡咯烷生物堿，然后再次水解成為脫氫列堿，該兩種物質均能與肝細胞內的DNA、RNA結合，干擾細胞分裂及蛋白質合成，導致P53基因突變，影響正常細胞分裂周期，二者還可與半胱氨酸及谷胱甘肽反應，生成毒性較弱或無毒的產物，尤其當谷胱甘肽減少時，毒性物質還可以增加，肝細胞可進一步受損[2]。而肝小葉第三帶肝細胞、肝竇狀隙內皮細胞中P450含量豐富，谷胱甘肽含量較低，最易出現(xiàn)損傷，導致肝臟炎癥和纖維化的進一步發(fā)展。另凝血-纖溶系統(tǒng)活性異常被認為參與了肝小靜脈閉塞綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程。纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibior-1, PAI-1)是最重要的纖溶活性物質。

結合該病的發(fā)病機制并結合大量文獻分析，該類患者治療期間使用較多的保肝藥物為注射用還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸膠囊；抗凝溶栓藥物使用比例較高的為復發(fā)丹參注射液、川芎嗪、低分子肝素、低分子右旋糖苷、前列地爾；文獻中提到最多的療效較為肯定的抗凝藥物為去纖苷(defibrotide )治療。去纖苷具有抗血栓、纖溶和抗缺血活性，其治療肝小靜脈閉塞綜合征的完全緩解率為36%～55%[3-4]。但該藥國內尚未上市，其價格昂貴，文獻[5]報道中僅有1例患者使用該藥，病情好轉。由于肝小靜脈閉塞綜合征常有血栓形成，近年來也有不少專家認為早期進行溶栓治療有一定療效。

相關研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參對全血、血漿及纖維蛋白原均有重要的改善作用，能降低血液黏稠度，增加毛細血管網的開放程度，使紅細胞聚集性降低，血小板表面活性降低，減少纖維蛋白原含量，有利于血液在血管內的流動，改善肝內血流及微循環(huán)功能，可使肝細胞缺氧、缺血得到改善，促進修復，防止血栓形成[6-7]，同時具有肝素樣作用，且比肝素安全。川芎嗪是中藥川芎中分離出來的一種生物堿，該生物堿的有效成分四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、擴血管、抗纖維化等作用，現(xiàn)階段用于心腦血管疾病的治療較多。近年來研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能有效抑制內皮細胞PAI-1的表達[8-10]。陳哲等[11]通過土三七誘導小鼠肝小靜脈閉塞綜合征，并給予不同劑量川芎嗪進行治療后行肝臟病理切片發(fā)現(xiàn)大劑量川芎嗪對PAI-1的表達有抑制作用，提示川芎嗪對土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征有較好的防治作用，其療效與劑量有相關性。該患者使用丹參川芎嗪復合制劑20 ml/d，無不良反應發(fā)生。前列地爾又稱前列腺素E，可作用于肝細胞膜及肝血管上的前列腺素E1受體，通過舒張血管、減弱血小板聚集和血小板釋放反應，防止血管內凝血；調節(jié)前列腺素與血栓素A2的平衡；還可以提高肝細胞的環(huán)磷酰苷水平而抑制環(huán)磷脂酶A2活性，進而穩(wěn)定細胞膜[12-13]有效促進肝細胞再生。低分子肝素是從普通肝素中衍生出來的片段，抗Xa因子作用強，抗Ⅱa因子作用弱，半衰期長，對與血小板結合的Xa因子也有抑制作用，對治療靜脈血栓形成有較好的療效。結合該藥物上述作用，在此例患者治療過程中大劑量使用，未發(fā)生不良事件。上述抗凝溶栓藥物在臨床上多用于心血管、腎臟、神經系統(tǒng)等疾病的治療，用于肝病治療的資料報道相對較少。該報道患者經上述綜合治療取得較好臨床效果，以期為臨床治療肝小靜脈閉塞綜合征提供臨床用藥參考及思路。

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