姜海英 左金玲 桑雪梅 王茜 趙競(jìng)

[摘要] 目的 探討不同孕期攝食抑制因子（Nesfatin-1）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及血清鐵蛋白（SF）水平及其與妊娠期糖尿病（GDM）的關(guān)系。 方法 選取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市婦幼保健院建檔并行孕早期（11～13周）檢查的103例孕婦作為研究對(duì)象，根據(jù)孕中期葡萄糖耐量試驗(yàn)糖代謝正常是否分為試驗(yàn)組（47例）和對(duì)照組（56例）。對(duì)兩組患者孕中期一般情況（包括年齡、孕齡、體重指數(shù)、空腹血糖、空腹胰島素）、孕早期和孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平進(jìn)行比較，采用Logistic回歸對(duì)GDM的相關(guān)因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 兩組孕中期年齡、孕齡、體重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），試驗(yàn)組空腹血糖及空腹胰島素水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組孕中期血清上述指標(biāo)水平均高于孕早期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組孕中期上述指標(biāo)水平與孕早期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Logistic多因素回歸分析顯示，空腹血糖、空腹胰島素及血清Nesfatin-1、CRP及SF是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。 結(jié)論 血清Nesfatin-1、CRP及SF異常表達(dá)是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP及SF較正常孕婦已有升高，通過(guò)其水平檢測(cè)有利于早期發(fā)現(xiàn)GDM，使患者血糖得到有效控制，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期糖尿?。籒esfatin-1；C-反應(yīng)蛋白；血清鐵蛋白

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（c）-0098-05

Difference on the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein and serum ferritin in different gestational periods in patiens with gestational diabetes mellitus and their relationship

JIANG Haiying ZUO Jinling SANG Xuemei WANG Qian ZHAO Jing

Department of Gynaceology and Obstetrics， Maternal and Child Health Hospital of Tangshan， Heibei Province， TangShan 063000， China

[Abstract] Objective To investigate the levels of Nesfatin-1， C-reactive protein （CRP） and serum ferritin （SF） of different gestational periods in patients with gestational diabetes mellitus （GDM） and their relationship. Methods From June 2015 to January 2017， 103 patients in early pregnancy built profile and examined in Maternal and Child Health Hospital of Tangshan were selected as research objects and divided into the test group （47 cases） and the control group （56 cases） by the oral glucose tolerance test. The general conditions （includes age， gestational weeks， BMI， fasting blood glucose and fasting insulin） in middle pregnancy between the two groups were compared and the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the early and middle pregnancy between the two groups were compared. The logistic regression analysis was used to analyze the related factors of GDM. Results There were no statistically significant differences in the age， gestational weeks and BMI between the two groups in the middle pregnancy （P > 0.05）. The fasting blood glucose and fasting insulin in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences（P < 0.05）. In the early and middle pregnancy， the levels of Nesfatin-1， CRP and SF in the test group were higher than those of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. In the test group， the indicators above in the middle pregnany were higher than those of early pregnany， with statistically significant differences （P < 0.05）； in the control group， there were no statistically significant differences in the above indicators between the early and middle pregnany （P < 0.05）. The Logistic regressive analysis showed that the fasting blood glucose， fasting insulin， Nesfatin-1，CRP and SF were the risk factors of GDM （P < 0.05）. Conclusion Serum Nesfatin-1， CRP and SF are the risk factors of GDM. In early pregnancy of GDM patients， Nesfatin-1， CRP and SF are higher than those in normal pregnant women and it is helpful for early detection of GDM， so as to control the patients′ blood glucose effectively， which is of great significance to improve the pregnancy outcome.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Nesfatin-1； C-reactive protein； Serum ferritin

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是婦產(chǎn)科常見(jiàn)疾病，其臨床經(jīng)過(guò)復(fù)雜，妊娠過(guò)程中可出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，且可造成胎兒器官發(fā)育遲滯、畸形、胎死宮內(nèi)、新生兒體重過(guò)大及高膽紅素血癥等，對(duì)孕產(chǎn)婦及圍生兒具有較大危害，已引起臨床廣泛重視[1-2]。早期發(fā)現(xiàn)GDM，給予患者及時(shí)、有效干預(yù)，對(duì)降低妊娠期及圍產(chǎn)期母嬰并發(fā)癥具有重要意義。葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）是目前診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢測(cè)手段操作繁瑣，抽血次數(shù)較多，患者依從性相對(duì)較差，故尋找一種安全、有效、方便的檢測(cè)手段診斷GDM成為臨床亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題[3]。近年來(lái)，隨分子生物學(xué)發(fā)展，臨床逐漸認(rèn)識(shí)到相關(guān)因子在GDM發(fā)生、進(jìn)展中的參與作用，隨之對(duì)相關(guān)因子與GDM的相關(guān)性進(jìn)行深入研究，并取得了初步成效[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，攝食抑制因子（Nesfatin-1）參與糖調(diào)節(jié)受損及糖尿病發(fā)生，并與胰島素抵抗、胰島素水平及糖代謝紊亂密切相關(guān)[6]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）是機(jī)體急性時(shí)相反應(yīng)中最敏感的炎性因子，其在糖代謝紊亂發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中具有積極的參與作用。鐵是維持機(jī)體正常生理機(jī)能所需的重要元素，有研究指出，由于體內(nèi)過(guò)多鐵元素沉積于胰腺，進(jìn)而導(dǎo)致P細(xì)胞凋亡并出現(xiàn)胰島素抵抗，使糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[7]。血清鐵蛋白（SF）作為鐵的貯存形式，其含量變化起到反映鐵負(fù)荷過(guò)量或是否缺乏的作用。本研究探討不同孕期Nesfatin-1、CRP及SF水平變化及其與GDM的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年1月在河北省唐山市婦幼保健院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）建檔并行孕早期（11～13周）檢查的孕婦103例作為研究對(duì)象。年齡24～39歲，平均（31.63±6.82）歲；孕齡11～13周，平均（12.01±0.97）周；初產(chǎn)婦62例，經(jīng)產(chǎn)婦41例。根據(jù)孕中期OGTT試驗(yàn)糖代謝情況分為試驗(yàn)組（GDM，47例）和對(duì)照組（糖代謝正常，56例）。其中試驗(yàn)組平均年齡（31.56±5.98）歲；平均孕齡（12.01±0.58）周；體重指數(shù)（BMI）（24.61±0.41）kg/m2；初產(chǎn)婦例，經(jīng)產(chǎn)婦例。對(duì)照組年齡（31.86±5.19）歲；孕齡（12.13±0.62）周；BMI為（24.53±0.49）kg/m2；初產(chǎn)婦例，經(jīng)產(chǎn)婦例。兩組年齡、孕齡、BMI等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)妊娠合并糖尿病協(xié)作組制訂的《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[8]中相關(guān)診斷要求：75 g OGTT試驗(yàn)，診斷界值為空腹血糖水平>5.1 mmol/L、餐后1 h血糖水平>10 mmol/L、餐后2 h血糖水平>8.5 mmol/L，其中任意一項(xiàng)達(dá)標(biāo)即可診斷為GDM。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：47例GDM患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有受試者納入研究前3個(gè)月內(nèi)均未服用微量元素制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠期高血壓疾病等其他妊娠期特有并發(fā)癥；依從性差，孕中期（24～28周）不配合進(jìn)行再次檢查；失訪、流產(chǎn)；合并心、肝、腎等臟器功能不全或慢性疾病。

1.4 方法

1.4.1 測(cè)量方法 孕早期及孕中期采用醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)身高、體重測(cè)量?jī)x對(duì)研究對(duì)象身高、體重進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算BMI[BMI=體重（kg）/身高2（m）]。

1.4.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 分別于孕早期、孕中期進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，研究對(duì)象均在禁食12 h后于次日清晨抽取靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min后取上層血清送檢，采用乳膠免疫比濁法檢測(cè)血清CRP水平，以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)SF水平?？崭挂葝u素以放射免疫分析法檢測(cè)，儀器為日立7060全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Nesfatin-1，采用美國(guó)Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標(biāo)儀，試劑盒為KL-NES-1-Hu人攝食因子-1檢測(cè)試劑盒，具體操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑盒均購(gòu)自廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司，采用上海益聯(lián)科教設(shè)備有限公司GLM——77血糖分析儀測(cè)量空腹血糖水平。

1.5 觀察指標(biāo)

比較兩組孕中期一般情況，包括年齡、孕齡、BMI、空腹血糖、空腹胰島素；比較兩組不同孕期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平；分析Nesfatin-1、CRP、SF與GDM的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，GDM相關(guān)危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦血糖及空腹胰島素水平比較

試驗(yàn)組空腹血糖和空腹胰島素水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組孕中期血糖及空腹胰島素水平比較（x±s）

注：BMI：體重指數(shù)

2.2 兩組血清Nesfatin-1、CRP和SF水平比較

試驗(yàn)組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平均高于對(duì)照組（P < 0.05）。試驗(yàn)組孕中期上述指標(biāo)水平均高于孕早期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組孕中期上述指標(biāo)與孕早期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清Nesfatin-1、CRP、SF水平比較（x±s）

注：t1值、P1值：兩組孕早期比較；t2值、P2值：兩組孕中期比較；GDM：妊娠期糖尿病；Nesfatin-1：攝食抑制因子；CRP：C-反應(yīng)蛋白；SF：血清鐵蛋白

2.3 GDM相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic多因素回歸分析

具體變量賦值見(jiàn)表3。Logistic回歸分析顯示，空腹血糖、空腹胰島素及血清Nesfatin-1、CRP和SF水平是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

GDM是妊娠期特有的疾病，目前關(guān)于其發(fā)病因素尚不明確，多認(rèn)為與年齡、肥胖、不良產(chǎn)科病史及糖尿病家族史等多種因素有關(guān)[9]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)GDM發(fā)生率為1%～5%，且隨近年生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，GDM發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，成為婦產(chǎn)科最常見(jiàn)的妊娠合并癥之一[10-11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，GDM可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、感染等發(fā)生率，再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)率高達(dá)33%～69%，GDM患者血糖雖可在產(chǎn)后恢復(fù)正常，但仍有17%～63%產(chǎn)后可發(fā)展為2型糖尿病，且遠(yuǎn)期心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率較高[12]。故早期發(fā)現(xiàn)GDM，有效控制患者血糖，是保證胎兒正常發(fā)育成長(zhǎng)、改善母嬰結(jié)局、降低遠(yuǎn)近期并發(fā)癥的關(guān)鍵。

Nesfatin-1是2006年新發(fā)現(xiàn)的一種下丘腦攝食調(diào)節(jié)肽，是核組蛋白2經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切成的片段之一，廣泛分布于腦干、下丘腦各個(gè)核團(tuán)、垂體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺、胃黏膜等組織中。Nesfatin-1作為一種脂肪因子，與胰島素抵抗及糖代謝具有密切相關(guān)性，因此也是反映胰島素功能的重要標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝紊亂、胰島素抵抗等造成機(jī)體發(fā)生代謝性保護(hù)作用，進(jìn)而致使Nesfatin-1水平顯著升高[13]。徐菁[14]亦指出，GDM患者糖代謝紊亂所致神經(jīng)內(nèi)分泌處于應(yīng)激狀態(tài)是致使Nesfatin-1水平升高的重要原因。胰島素抵抗是GDM重要發(fā)病機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素分泌不足可對(duì)微量元素在人體內(nèi)平衡產(chǎn)生影響，提示GDM與某些微量元素密切相關(guān)[15]。鐵是人體內(nèi)不可缺少的元素，在維持機(jī)體正常生理功能方面發(fā)揮著重要作用。SF是鐵的貯存形式，具有強(qiáng)大的結(jié)合鐵并貯備鐵的能力，正常情況下SF可保證體內(nèi)鐵的供應(yīng)并維持血管蛋白相對(duì)穩(wěn)定。黃聰?shù)萚16]研究中指出，SF過(guò)度表達(dá)可增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制為過(guò)多鐵離子可產(chǎn)生大量活性氧，進(jìn)而導(dǎo)致游離脂肪酸氧化增加，致使肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用減少，肝臟糖異生隨之增加，最終誘發(fā)肝臟介導(dǎo)的胰島素抵抗，引起GDM。此外，鐵超負(fù)荷可選擇性滯留于胰島β細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而對(duì)胰島分泌功能產(chǎn)生影響。葉綏艷等[17]研究進(jìn)一步指出，除SF水平異常表達(dá)在GDM發(fā)生、進(jìn)展中具有重要參與作用外，CRP也可作為GDM診斷及病情評(píng)估的重要指標(biāo)。CRP是由肝細(xì)胞合成的一種急時(shí)相蛋白，在組織損傷或機(jī)體受到微生物入侵等炎性刺激時(shí)，其水平可在短時(shí)間內(nèi)顯著上升。研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎性反應(yīng)參與并促進(jìn)了GDM發(fā)生與發(fā)展，相關(guān)炎性因子可促進(jìn)脂肪分解，使游離脂肪酸水平增加，同時(shí)能夠改變胰島素受體催化活性，降低自體酪氨酸磷酸化能力，進(jìn)而干擾胰島素作用，誘發(fā)GDM[19-20]。胎盤(pán)生乳素、皮質(zhì)醇等可對(duì)胰島素產(chǎn)生拮抗作用，進(jìn)而致使妊娠期婦女胰島素抵抗呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，并增加CRP的合成和分泌，故GDM發(fā)生后患者血清CRP水平可顯著上升。

本研究中，試驗(yàn)組孕早期及孕中期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平均高于對(duì)照組（P < 0.05），提示GDM患者在孕早期血清Nesfatin-1、CRP及SF水平已有異常表達(dá)趨勢(shì)，故早期檢測(cè)血清相關(guān)因子水平有利于早發(fā)現(xiàn)GDM，使患者及時(shí)接受治療，對(duì)有效控制血糖、降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率具有重要意義。本研究Logistic多因素回歸結(jié)果顯示，空腹血糖、空腹胰島素、血清Nesfatin-1、CRP及SF水平是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且孕中期血清Nesfatin-1、CRP、SF水平較孕早期高（P < 0.05），提示血清Nesfatin-1、CRP、SF異常表達(dá)參與了GDM的發(fā)生和發(fā)展，隨疾病進(jìn)展其水平呈上升趨勢(shì)。此外，本研究存在一定不足，如選取樣本量小、未對(duì)入選對(duì)象隨訪至分娩結(jié)束等，故今后仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入探討。

綜上所述，血清Nesfatin-1、CRP、SF異常表達(dá)是GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且在孕早期GDM患者血清Nesfatin-1、CRP、SF較正常孕婦已有升高，通過(guò)其水平檢測(cè)有利于早期發(fā)現(xiàn)GDM，使患者血糖得到有效控制，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。

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（收稿日期：2017-10-27 本文編輯：王 娟）