鄭婷 楊定平

[摘要] 急性腎損傷是嚴重膿毒癥的最常見和嚴重的并發(fā)癥之一。膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者的發(fā)病率和死亡率居高不下。近年來，越來越多的研究表明線粒體動力學改變、自噬、氧化應激、炎性反應等機制在SAKI的形成過程中起到極其重要的作用。充分了解SAKI的發(fā)生發(fā)展機制，有助于更好地予以防治，有效降低發(fā)病率和病死率。因此，本文就SAKI的發(fā)生、發(fā)展機制作一綜述。

[關鍵詞] 膿毒癥；急性腎損傷；線粒體；炎性反應；氧化應激；細胞凋亡；自噬

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0024-04

[Abstract] Acute kidney injury is one of the most common and serious complications of severe sepsis. And the incidence and mortality of patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI） remained high. In recent years， more and more studies have shown that the mechanism of mitochondrial dynamics， autophagy， oxidative stress and inflammatory response plays an extremely important role in the formation of SAKI. Therefore， understanding the development mechanism of SAKI is helpful for better prevention and control， and effectively reduce morbidity and mortality. In this paper， the mechanism of occurrence and development of SAKI is reviewed.

[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； Mitochondrial；Inflammatory response； Oxidative stress； Apoptosis； Autophagy

膿毒癥是一種常見的致命性疾病，能導致宿主無法反應性控制入侵機體的微生物及其產(chǎn)物的活動性感染，而引起全身炎性反應綜合征，進一步發(fā)展成膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）[1]。因此膿毒癥成為重癥監(jiān)護室病房內(nèi)非心臟患者死亡的主要原因[2]。腎臟作為MODS最常受累器官之一，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率相當高[3-4]。Angus等[5]發(fā)現(xiàn)來自美國七個州的192 980例嚴重膿毒癥患者中，AKI發(fā)生率為22%，死亡率為38.2%。在其他發(fā)達國家，監(jiān)護室的AKI患病率高達38.4%～39.3%，其中90 d的死亡率占13.9%～33.7%[5-6]。我國的一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)納入的1255例監(jiān)護室患者中AKI發(fā)病率為31.6%，其中膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者占44.9%，90 d病死率為41.9%[7]。Wen等[8]研究發(fā)現(xiàn)AKI最常見的病因是膿毒癥，占總患病的47.5%。因此，如何防治膿毒癥最常見并發(fā)癥之一的AKI的發(fā)生發(fā)展，成為當代醫(yī)療中非常嚴峻的醫(yī)學問題之一。

1 AKI與膿毒癥

AKI是指48 h血肌酐增高≥0.3 mg/dL或者血肌酐增高≥基礎值1.5倍，明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前7 d之內(nèi)；或持續(xù)6 h尿量< 0.5 mL/（kg·h），表現(xiàn)為氮質血癥、水電解質和酸堿平衡以及全身各系統(tǒng)癥狀一組臨床綜合征[9]。AKI由于高死亡率和高發(fā)病率，嚴重影響公眾健康。膿毒癥可引起多器官功能障礙，AKI是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一[10]。據(jù)相關研究報道約50%的膿毒癥患者會合并AKI，70%患者的死亡與AKI相關[11-13]。

2 SAKI的相關發(fā)病機制

2.1 SAKI與自噬

自噬是通過溶酶體系統(tǒng)降解胞漿中受損的線粒體等細胞器及錯誤折疊的大分子蛋白質，來維持細胞穩(wěn)態(tài)的一種細胞生物學過程[14]，是一種廣泛存在于真核細胞中對持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應答反應。生理狀態(tài)下，適當?shù)淖允稍诰S持細胞結構、代謝和功能的平衡中起重要作用，而在過強或過久的內(nèi)外病理刺激下引發(fā)的過度自噬可能直接誘發(fā)細胞發(fā)生Ⅱ型細胞程序性死亡即自噬性細胞死亡[15]。目前自噬在SAKI中是起到保護性作用還是促進細胞損傷一直存在爭議，而多數(shù)研究證實自噬可減輕AKI。在盲腸穿刺結扎引起SAKI模型中發(fā)現(xiàn)，早期自噬反應的幅度越強，則后期膿毒癥致腎損傷的程度越輕[16]。Mei等[17]在SAKI動物模型中，發(fā)現(xiàn)atg7基因敲除小鼠比野生型小鼠的AKI的程度更重。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)SAKI模型中，LPS引起的AKI通過激活NF-κB信號通路來減少自噬和增強腎臟炎性反應對腎臟造成損傷，而抑制NF-κB信號通路，可增強自噬和減輕腎臟炎性反應，從而減輕對腎臟造成的損傷。因此，自噬增多及其清除功能增強在維持腎小管上皮細胞的穩(wěn)態(tài)中具有重要的臨床意義。

2.2 SAKI與炎性反應

在細菌釋放的內(nèi)毒素或內(nèi)毒素樣物質的作用下，機體中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞發(fā)生復雜的免疫網(wǎng)絡反應，并向血液循環(huán)中釋放出大量的內(nèi)源性炎癥介質（包括IL-1、IL-6、TNF-α、PAF、前列腺素等），造成包括腎臟在內(nèi)的多臟器損害。Zhao等[19]和Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導的SAKI的SD大鼠模型中，甘草酸和橙花叔醇通過抑制NF-κB和TLR4信號通路減輕膿毒癥AKI。Hu等[21]進一步研究發(fā)現(xiàn)提出銀杏黃酮苷元通過上調(diào)SIRT1的表達，阻斷NF-κB信號通路，來抑制LPS誘導的腎小管上皮細胞炎性反應。TLR4/NF-κB通路被證實參與腎臟炎癥應答的過程[22]，抑制TLR4/NF-κB介導的炎性反應對LPS誘導的AKI具有保護作用[23]。因此，炎性反應是SAKI的重要機制，抑制炎性反應通路是治療膿毒癥的一種重要的治療方案，為臨床上治療SAKI患者提供了新思路。

2.3 SAKI與細胞凋亡

細胞凋亡是通過一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等的作用，來維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的程序性死亡。在受到病理性刺激后，細胞凋亡失調(diào)致使細胞死亡過度，引起器官功能障礙。既往觀點認為腎缺血及炎性因子造成的急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN）在SAKI中起主導作用。然而近年來的研究表明，細胞凋亡是膿毒癥致AKI發(fā)生發(fā)展的重要機制[24]。既往研究發(fā)現(xiàn)Fas和Caspase信號通路相關的細胞凋亡介導了SAKI的腎小管上皮細胞存在廣泛死亡[25]。而這些線粒體依賴的細胞凋亡途徑開始于細胞氧化應激的產(chǎn)生（包括線粒體來源活性氧增多、細胞內(nèi)NO生成減少），隨后促進Bax和Bcl-2蛋白復合物進入線粒體，致使線粒體通透性增加、線粒體轉換孔開放，釋放細胞色素C激活Caspase-3，啟動細胞凋亡途徑[26-28]。張敏等[29]發(fā)現(xiàn)在盲腸結扎穿孔致SAKI大鼠模型中，CHOP和Caspase-12基因表達增加，提示SAKI與內(nèi)質網(wǎng)應激后凋亡途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡有關。雖然Caspase家族作為SAKI中腎臟細胞凋亡三大途徑的共同交叉點，但其細胞凋亡信號的通路至今仍為未研究清楚。因此為使細胞凋亡成為SAKI臨床干預的全新靶點，仍需進一步探討SAKI中與細胞凋亡相關的其他信號通路。

2.4 SAKI與線粒體機制的研究

在SAKI的發(fā)生發(fā)展過程中，細胞缺氧是及其重要的發(fā)病機制。線粒體是為細胞生命活動提供能量的場所，在細胞代謝、細胞信號通路、細胞生存能力中起到非常重要的作用，也是人體氧代謝的最主要的細胞器[30]。當細胞受到外來刺激后，線粒體發(fā)生如下變化：①線粒體結構改變（線粒體外膜通透性增加，釋放內(nèi)膜cytochrome c等蛋白、線粒體膜電荷改變）；②線粒體DNA突變（線粒體DNA點突變及缺失）；③線粒體活性氧自由（mROS）產(chǎn)物過剩；④線粒體動力學變化（線粒體融合轉向分裂）。

Levy等[31]就提出膿毒癥組織的氧利用受損主要是由于線粒體功能障礙，導致ATP產(chǎn)生和生物能產(chǎn)生減少。隨后Tran等[32]在SAKI的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)腎小管細胞發(fā)生線粒體結構發(fā)生改變（包括腎小管上皮細胞線粒體發(fā)生腫脹、線粒體嵴斷裂），得出結論SAKI與線粒體的結構改變有關，除此之外，Tran等[32]進一步發(fā)現(xiàn)SAKI模型中PGC-1α表達量隨著腎功能下降而減少，PGC-1α敲除小鼠比對照鼠腎功能損傷更嚴重。PGC-1α在近端腎小管內(nèi)廣泛表達。過表達PGC-1α可增加近端小管上皮細胞中線粒體數(shù)量，提高呼吸鏈功能，促進氧化應激后線粒體功能恢復，進而提高細胞存活率[33]。PGC-1α有望成為增加腎臟線粒體應激耐受力的有效靶點。Morigi等[34]證明線粒體分裂和線粒體融合促進線粒體間代謝產(chǎn)物和底物的交換，并且參與SAKI的發(fā)病機理。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)線粒體膜上發(fā)動蛋白相關蛋白1、線粒體分裂因子、視神經(jīng)萎縮1蛋白表達，來控制線粒體融合/分裂，促進PINK1相關的線粒體自噬[35]。

2.5 SAKI與腎臟缺血再灌注

膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中，血液循環(huán)系統(tǒng)中的病原體釋放大量炎癥介質和細胞因子，致使心臟舒縮功能障礙、動脈血管舒張、腎臟血流量減少，同時也會造成血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮素釋放和微血栓形成更進一步導致腎小動脈痙攣及腎血流量減少。另外，由于腎臟缺氧及酸性代謝物增多，使得交感神經(jīng)興奮，RASS系統(tǒng)被激活，導致腎血管收縮、腎血流量進一步減少。以往，研究者認為缺血壞死是SAKI的主要發(fā)病機制，而Bagshaw等[36]發(fā)現(xiàn)，在膿毒性休克中，腎臟皮質和髓質的血流不僅未減少反而增加，并非只由缺血、壞死或者缺血/再灌注引起，因此SAKI的病理改變完全不同于其他AKI。另外，在膿毒癥動物模型中，腎血流量減少占62%，不變或增加占38%。統(tǒng)計學單因素研究提示腎血流量的減少并非膿毒癥的直接影響因素，統(tǒng)計學多因素分析提示心排出量降低，腎血流量明顯下降，當腎臟發(fā)生再灌注時，腎血流恢復，機體會發(fā)生灌注損傷，產(chǎn)生氧自由基造成細胞損傷[37]。由此可見，缺血再灌注在SAKI發(fā)病過程中是否起重要作用，由于缺乏直接檢測方法，其在SAKI中的具體機制還待進一步研究。

3 小結

SAKI在臨床上的發(fā)病率和死亡率均較高，一直以來是研究的熱點。近年來研究者對SAKI的認識不斷深入，對于其發(fā)病機制、診斷、治療也提出了一些新的觀點。目前研究提示線粒體、細胞凋亡、自噬不僅參與SAKI的發(fā)病過程，而且是該疾病可觀的治療靶點。因此從不同的角度探討SAKI的發(fā)病機理是非常有必要的，只有進一步研究清楚該病發(fā)病機制，才能更好地予以預防和靶向治療，從而提高臨床上該病的治愈率和減少該病的死亡率。

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（收稿日期：2017-11-08 本文編輯：李岳澤）