劉晴 陳海 雷霖 朱文佳 邸麗 盧巖 王敏 王鎖彬 笪宇威
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。℉NPP)是常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病,系PMP22基因突變所致,通常于青少年期起病,由輕微甚至難以察覺的壓迫、牽拉誘發(fā),表現(xiàn)為易嵌壓部位復(fù)發(fā)性、無痛性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病,病理學(xué)可見典型“臘腸”樣改變。以臂叢神經(jīng)損害為首發(fā)表現(xiàn)者臨床少見,本文回顧分析1例以臂叢神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床表型和基因突變特點,以期提高臨床醫(yī)師對疾病的認(rèn)識,減少誤診和漏診。
患者 男性,46歲,因左側(cè)肩部不適感伴左上肢無力2月余,于2016年10月25日入院?;颊?月余前吹空調(diào)后突然出現(xiàn)左側(cè)肩部不適感,表現(xiàn)為肩部腫脹,無明顯麻木、無力,癥狀進行性加重,未予特殊處理;3 d后突感開車時轉(zhuǎn)方向盤費力,予頸肩部按摩治療,4 d后出現(xiàn)左上肢明顯無力,表現(xiàn)為左臂上舉、外展、旋前不能,持物、寫字尚可,同時出現(xiàn)肩部、左上臂外側(cè)和左手拇指輕微麻木感,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查(2016年9月1日),神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)顯示,左側(cè)胸前外側(cè)神經(jīng)和內(nèi)側(cè)神經(jīng)、腋神經(jīng)、肩胛上神經(jīng)、橈神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低,雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長;雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,雙側(cè)尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低,雙側(cè)正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長,提示左上肢臂叢上干損害,四肢周圍神經(jīng)損害(感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng)),髓鞘和軸索損傷。臨床診斷為“臂叢神經(jīng)炎”,予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對癥治療(具體方案不詳),左上肢無力癥狀逐漸好轉(zhuǎn),左臂旋前恢復(fù),左手可搭至右側(cè)肩部,麻木癥狀好轉(zhuǎn)。為求進一步診斷與治療遂至我院就診?;颊咦园l(fā)病以來,精神、睡眠、飲食可,大小便正常,體重?zé)o明顯變化。
既往史、個人史及家族史 患者10余年前高處墜落傷致顱腦創(chuàng)傷,未遺留后遺癥;耳鳴2年余,未予處理;吸煙20余年、10支/d,飲酒20余年,150 g/d;父母身體健康,非近親婚配,無明確家族性遺傳性疾病病史。
體格檢查 血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),神志清楚,語言流利,高級皮質(zhì)功能正常,腦神經(jīng)檢查未見異常;左上臂肌萎縮,余肌容積正常,左上肢外展、旋前不能,左上肢近端肌力2級、遠端5級,右上肢和雙下肢肌力5級,四肢肌張力正常,雙足無畸形,步態(tài)正常,雙側(cè)指鼻試驗、快復(fù)輪替動作、跟?膝?脛試驗穩(wěn)準(zhǔn),深淺感覺正常,四肢腱反射降低,病理征陰性,腦膜刺激征陰性。
輔助檢查 實驗室檢查:血尿便常規(guī),血液生化,凝血功能,甲狀腺功能試驗,血清紅細胞沉降率(ESR)、維生素B12(VB12),類風(fēng)濕因子(RF)、抗溶血性鏈球菌素O(ASO)、C?反應(yīng)蛋白(CRP),IgA、IgG、IgM和補體C3、C4,乙型肝炎病毒(HBV)、梅毒螺旋體(TP)、人類免疫缺陷病毒(HIV),腫瘤標(biāo)志物,抗核抗體(ANA)譜、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)譜、副腫瘤相關(guān)抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍;腰椎穿刺腦脊液檢查,外觀清亮、透明,壓力為170 mm H2O(1 mm H2O=9.81×10?3kPa,80~180 mm H2O),蛋白定量710 mg/L(150~450 mg/L)、葡萄糖和氯化物于正常值范圍,寡克隆區(qū)帶(OB)和特異性寡克隆區(qū)帶(SOB)呈弱陽性,腦脊液涂片(新型隱球菌、抗酸染色、革蘭染色)呈陰性,TORCH 10項[弓形蟲(TOX)、風(fēng)疹病毒(RV)、巨細胞病毒(CMV)、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV?1和HSV?2)]、副腫瘤相關(guān)抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍。影像學(xué)檢查:頭部MRI未見明確病灶,副鼻竇炎。頸椎MRI顯示,頸椎退行性變,C6?7左側(cè)椎間孔狹窄(圖1)。臂叢超聲顯示,雙側(cè)臂叢神經(jīng)對稱,未見明顯異常。腹部超聲顯示,左側(cè)腎結(jié)石。胸部CT未見明確病灶。神經(jīng)電生理學(xué)檢查:心電圖呈竇性心率。肌電圖(2016年10月31日)顯示,雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長;雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)未引出肯定波形,雙側(cè)脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低,提示四肢周圍神經(jīng)損害(運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)均受累)。
基因檢測 采集患者外周靜脈血4 ml,送檢北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司,采用目標(biāo)區(qū)域捕獲高通量測序技術(shù)檢測PMP22基因,結(jié)果顯示,PMP22基因外顯子區(qū)大片段雜合缺失突變(圖2)。
診斷與治療 臨床診斷為臂叢神經(jīng)損害(臂叢神經(jīng)炎可能性大,不排除遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。枰郧傲械貭?0 μg/d靜脈滴注改善循環(huán)、七葉皂苷鈉20 mg/d靜脈滴注減輕神經(jīng)水腫,以及甲鈷胺1 mg/d、維生素B10.10 g/d靜脈注射營養(yǎng)神經(jīng)?;颊咦≡?3 d,出院后繼續(xù)服用B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療,出院后2個月隨訪,左上肢肌力基本恢復(fù)正常。追問家族史,訴患者之子、姊及其子均有相似臨床癥狀,進一步對上述家族成員進行基因檢測,證實為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病家系(圖3)。
患者中年男性,急性發(fā)病,以左側(cè)臂叢上干損害為首發(fā)表現(xiàn),無疼痛、麻木等不適感,無明確嵌壓史和家族史;體格檢查除左側(cè)臂叢上干損害表現(xiàn)外,四肢腱反射降低;實驗室和影像學(xué)檢查均無特殊;神經(jīng)電生理學(xué)檢查提示四肢廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常,感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng),髓鞘和軸索損傷;基因檢測提示PMP22基因雜合缺失突變,明確診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病。
圖1 頸椎MRI檢查所見 1a 矢狀位T1WI顯示,頸椎退行性變(箭頭所示)1b 橫斷面T2WI顯示,C6?7左側(cè)椎間孔狹窄(箭頭所示)Figure 1 Cervical MRI findings Sagittal T1WI showed cervical retrograde degeneration(arrow indicates,Panel 1a).AxialT2WI showed left inter vertebral for amen stenosis of C6-7(arrow indicates,Panel 1b).
圖2 PMP22基因檢測顯示,PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥,PMP22基因雜合缺失突變導(dǎo)致遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病Figure 2 PMP22 gene detection showed that repeated mutation of PMP22 gene resulted in CMT,and the loss of heterozygosity of PMP22 gene resulted in HNPP.
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病高峰發(fā)病年齡約30歲,亦有早發(fā)病例報道,男女比例大致相同。Meretoja等[1]的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,芬蘭西南部435 000人群遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患病率約為16/10萬,低于PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的腓骨肌萎縮癥1A型(CMT1A型),可能與遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者癥狀輕微且可自行恢復(fù)有關(guān)。目前,國內(nèi)尚無關(guān)于遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的流行病學(xué)調(diào)查。
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病臨床主要表現(xiàn)為易嵌壓部位復(fù)發(fā)性、無痛性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病。典型患者通常有家族史,急性發(fā)病,于輕微壓迫、牽拉后出現(xiàn)運動和(或)感覺障礙,感覺障礙均為非痛性。最易受累神經(jīng)是易嵌壓部位神經(jīng),一項納入70例遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床研究顯示,麻痹發(fā)作時受累神經(jīng)分別為腓神經(jīng)36%、尺神經(jīng)28%、臂叢神經(jīng)20%、橈神經(jīng)13%[2]。急性期體格檢查可見受累神經(jīng)支配區(qū)域肌力下降和(或)感覺障礙,腱反射可正常、降低或消失,亦可見受累部位肌萎縮。臨床癥狀與體征多于數(shù)周或數(shù)月內(nèi)自行恢復(fù),多次損傷同一神經(jīng)可能遺留部分神經(jīng)功能缺損。約10%的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者出現(xiàn)與腓骨肌萎縮癥相似的高弓足。此外,遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者還表現(xiàn)為不典型癥狀,如全身無力、痙攣、慢性尺神經(jīng)病變、腕管綜合征(CTS)、吉蘭?巴雷綜合征(GBS)等[3]。該例患者呈急性發(fā)病,為非痛性神經(jīng)損害,體格檢查可見肌萎縮、肌力下降和腱反射降低,無高弓足,發(fā)病后5個月自行恢復(fù),但無明確嵌壓史和家族史,有長期飲酒史,易誤診為酒精性周圍神經(jīng)病。
圖3 遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病家系圖Figure 3 Family diagram of HNPP.
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的神經(jīng)電生理學(xué)檢查十分重要,此類患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕微甚至無癥狀,易誤診或漏診。無論臨床是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征,神經(jīng)電生理學(xué)檢查均可見彌漫性和廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常,運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)均受累,主要為脫髓鞘改變,即運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長,嵌壓部位神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯,F(xiàn)波潛伏期延長甚至消失。1999年,Mouton等[2]對99例染色體17p11.2缺失的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理學(xué)進行研究,結(jié)果顯示,盡管臨床表現(xiàn)各異,但神經(jīng)電生理學(xué)檢查是可靠、經(jīng)濟的篩查工具,并將雙側(cè)正中神經(jīng)感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、單側(cè)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)遠端潛伏期延長作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。Tackenberg等[4]的研究顯示,遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)、瞬目反射和咀嚼反射等潛伏期均較正常對照者延長,表明此類患者腦神經(jīng)和中樞神經(jīng)均受累。另一項納入46例遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的神經(jīng)電生理學(xué)研究顯示,39例患者(84.78%)存在腕關(guān)節(jié)遠端運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長[5]。本文患者肌電圖可見四肢廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常,感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng),符合遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn),但臨床應(yīng)注意與腓骨肌萎縮癥和酒精性周圍神經(jīng)病相鑒別。
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的主要病理改變是局灶性增厚的髓鞘之間存在正常髓鞘區(qū)域,沿神經(jīng)纖維縱軸形似“臘腸”,故又稱“臘腸樣神經(jīng)病”。1972 年,Behse等[6]描述“臘腸”樣結(jié)構(gòu)并非遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的特征性病理改變,如CMT1B型、CMT3型、IgM副蛋白血癥神經(jīng)病和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)等[7]亦可見“臘腸”樣結(jié)構(gòu)。
迄今發(fā)現(xiàn)的與遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病關(guān)系最密切的基因是PMP22基因,約80%系位于染色體17p11.2的長度為1.50×103bp的片段缺失所致,亦有部分系PMP22基因重復(fù)突變所致[8]。正常人群存在2個拷貝的PMP22基因,若在減數(shù)分裂過程中發(fā)生不均等交換則僅使1個PMP22基因突變,導(dǎo)致遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病,亦可發(fā)生3個PMP22基因突變,導(dǎo)致CMT1A型[9]。本文患者基因檢測顯示,PMP22基因外顯子區(qū)雜合缺失突變。
遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的診斷要點包括[10]:(1)臨床出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病。(2)神經(jīng)電生理學(xué)表現(xiàn)為廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常,主要為脫髓鞘改變。(3)周圍神經(jīng)組織病理學(xué)可見“臘腸”樣結(jié)構(gòu)。(4)陽性家族史。(5)基因檢測顯示染色體17p11.2大片段缺失。應(yīng)注意與以下疾病相鑒別:(1)遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮(HNA),為常染色體顯性遺傳性疾病,通常于10~20歲發(fā)病,臨床主要表現(xiàn)為發(fā)作性痛性臂叢神經(jīng)損害,肌萎縮較明顯,因此,應(yīng)注意與單純表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損害的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病相鑒別。肌電圖顯示遠端神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常,無類似遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常。(2)炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病,好發(fā)于青年男性,是一種自身免疫性疾病,分為急性和慢性兩種類型,腦脊液可見蛋白?細胞分離現(xiàn)象,通常無家族史,激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療有效,可資鑒別。本文患者發(fā)病前有吹空調(diào)受涼史,否認(rèn)嵌壓史和家族史,易診斷為臂叢神經(jīng)炎,四肢腱反射降低曾考慮與長期大量飲酒有關(guān),但為無痛性神經(jīng)損害,神經(jīng)電生理學(xué)可見廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常,可資鑒別。
目前,遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的治療主要是營養(yǎng)神經(jīng)和對癥支持治療,急性期不主張物理康復(fù)治療,神經(jīng)損害通常于幾周內(nèi)恢復(fù),若出現(xiàn)疼痛,可予抗抑郁藥、抗癲藥和細胞膜穩(wěn)定劑等。因此,遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者關(guān)鍵在于預(yù)防,避免神經(jīng)牽拉和局部壓迫等誘因,減少神經(jīng)損害,避免不恰當(dāng)治療(如外科手術(shù))。僅少數(shù)反復(fù)同一部位復(fù)發(fā)患者可能遺留神經(jīng)功能缺損,大部分患者預(yù)后良好。本文患者服用營養(yǎng)神經(jīng)藥并進行肢體康復(fù)鍛煉,發(fā)病后5個月(出院后2個月)隨訪,左上肢肌力基本正常。
綜上所述,本文患者是以單純臂叢上干損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病,無明確嵌壓史和家族史,極易誤診和漏診,提示臨床實踐中如果遇到表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損害而神經(jīng)電生理學(xué)提示廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常的患者,應(yīng)高度警惕遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病,以提高疾病診斷率并減少神經(jīng)損害發(fā)生率。
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