不同光敏劑型的光動(dòng)力療法治療尖銳濕疣臨床療效分析

尹 濤

尖銳濕疣（condyloma accuminatum，CA）是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的一種性傳播疾病，患者主要為性活躍期成人，近年來(lái)其發(fā)病率在國(guó)內(nèi)持續(xù)增高[1]。治療CA的傳統(tǒng)治療方法包括局部外用藥物、激光治療、冷凍治療、微波治療及手術(shù)治療等[2-4]，傳統(tǒng)治療方法難以清除HPV亞臨床感染，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要原因。光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）是一種藥械聯(lián)用治療方法，分為預(yù)先給藥和選擇性照射兩個(gè)治療步驟[5]。臨床上主要使用第2代光敏劑5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA），其能選擇性地富集于增生明顯、代謝活躍、病毒載量高的組織，包含病灶組織和潛伏的HPV 感染組織。因此PDT治療尖銳濕疣具有選擇性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療方式，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和臨床治療[6,7]。然而，在使用5-ALA進(jìn)行治療時(shí)其載體生物利用率有限而影響臨床療效。目前臨床上主要采用的5-ALA載體類型有3種：水溶劑、基質(zhì)霜溶劑、溫敏凝膠，各有優(yōu)缺點(diǎn)。注射用水作為載體敷藥時(shí)配藥濃度容易把握但藥物易流失；基質(zhì)霜作為載體敷藥雖然容易固定，但是藥物配置的濃度不易把握，其療效往往與臨床醫(yī)生的使用經(jīng)驗(yàn)有直接關(guān)系；溫敏凝膠，物理性質(zhì)隨著環(huán)境溫度的變化由液體形成凝膠體，兼顧了注射用水以及基質(zhì)霜的一些優(yōu)點(diǎn)，因此近年來(lái)作為載體被使用的越來(lái)越多。筆者使用不同光敏劑型對(duì)120例尖銳濕疣患者進(jìn)行PDT治療，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料與分組

2014年8月—2016年8月本院皮膚病性病門診診治CA男患者120例，年齡17～63歲。醋酸白試驗(yàn)均為陽(yáng)性，皮損位于冠狀溝、包皮、龜頭處，柔軟增生物，形態(tài)為乳頭樣、菜花樣、雞冠樣，疣體直徑2～6 mm，皮損累及部位1～3處，無(wú)其他明顯不適。將120例尖銳濕疣患者采用隨機(jī)數(shù)字法分成3組：水溶劑組、霜?jiǎng)┙M、凝膠組，每組各40例；水溶劑組平均年齡為26.4歲，平均病程2.3個(gè)月，平均皮損數(shù)量為7個(gè)；霜?jiǎng)┙M平均年齡31.2歲，平均病程1.7個(gè)月，平均皮損數(shù)量為9個(gè)；凝膠組，平均年齡33.6歲，平均病程2.5個(gè)月，平均皮損數(shù)量為7個(gè)。3 組患者的年齡、病程、皮損位置、數(shù)目和大小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呔醮未_診為CA ，所有患者均未接受過(guò)任何治療，自愿接受療程為3次的PDT照射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)5-ALA 過(guò)敏者；并發(fā)其他性傳播疾病者；4周內(nèi)曾接受其他局部治療者，包括冷凍、激光或者外用藥物；既往有糖尿病、紅斑狼瘡等自身免疫性疾??；免疫功能明顯低下的腫瘤患者；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官功能不全患者均不納入本次研究，治療結(jié)束后要求患者30 d、60 d、90 d、120 d復(fù)診，對(duì)于部分不方便復(fù)診的患者采用電話隨訪。

1.2 方法

1.2.1 材料 光敏劑：5- ALA（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司）。光敏劑載體：溫敏凝膠（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司贈(zèng)予）；滅菌用水為常規(guī)醫(yī)用注射用水；基質(zhì)霜為科室配制。

1.2.2 治療方法 ①凝膠組: 患者排尿后消毒皮損部位，用無(wú)菌注射器抽取0.5 ml溫敏凝膠，注入一支5- ALA散中（每支182 mg），充分溶解后配制成濃度為20% 的液態(tài)凝膠，在避光環(huán)境下將配制好的凝膠均勻涂抹在皮損及其周圍1.0 cm以內(nèi)的皮膚及黏膜上，3 min后用黑色塑料薄膜包裹，3 h后用XD-635AB 型光動(dòng)力治療儀垂直照射，波長(zhǎng)為635±3 nm、輸出功率150～300 mW，連續(xù)可調(diào)，光斑直徑2.0 cm，每一部位照射20 min，照射過(guò)程中疼痛明顯者適當(dāng)調(diào)節(jié)輸出功率，同時(shí)延長(zhǎng)照射時(shí)間。每7 天治療1 次，連續(xù)治療3次。②霜?jiǎng)┙M: 用無(wú)菌注射器抽0.5 ml基質(zhì)霜，注入5-氨基酮戊酸散中，充分溶解后配制成20% 濃度的基質(zhì)霜，其他治療方法同凝膠組。③水劑組：用無(wú)菌注射器抽取0.5 ml的注射用水，注入5-ALA散中，充分溶解并配制成20%濃度的水溶液，其他治療方法同凝膠組。

1.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：皮損完全消退，恢復(fù)正常黏膜；部分緩解：皮損縮小≥50%；無(wú)反應(yīng)：皮損縮?。?0%或皮損無(wú)明顯變化。復(fù)發(fā)：治療結(jié)束后3個(gè)月無(wú)非婚性交，在原治療部位或其周圍2 cm范圍內(nèi)出現(xiàn)新生疣體。復(fù)發(fā)率=（治療后4個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者數(shù)/經(jīng)治療后完全緩解的患者數(shù)）×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

治療過(guò)程中患者局部均有輕度灼燒感，可耐受。治療后1～7 d照射部位周圍組織出現(xiàn)輕度至中度疼痛及水腫，對(duì)癥處理，絕大多數(shù)患者7 d內(nèi)癥狀消失，治療后患者均無(wú)感染及瘢痕形成。

2.2 臨床療效

120例患者中水溶劑組及霜?jiǎng)┙M各有3例失訪，每組堅(jiān)持完成1個(gè)療程的有效觀察患者均為37例；凝膠組失訪2例，堅(jiān)持完成1個(gè)療程的有效觀察患者38例。治療詳情如表1所示，凝膠組的完全緩解率高于水溶劑組和霜?jiǎng)┙M，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），凝膠組患者治療前后臨床表現(xiàn)見(jiàn)圖1。治療后隨訪4個(gè)月，有部分患者復(fù)發(fā)，凝膠組復(fù)發(fā)率顯著小于水溶劑組和霜?jiǎng)┙M（P＜0.05）；水溶劑組和霜?jiǎng)┙M完全緩解率和復(fù)發(fā)率雖有差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。復(fù)發(fā)最多見(jiàn)于治療后2個(gè)月內(nèi)，2個(gè)月以后復(fù)發(fā)患者逐漸減少。復(fù)發(fā)部位多位于原皮損的臨近部位，疣體累及部位＞2處的患者復(fù)發(fā)率較高，疣體累及部位＜2處或單個(gè)損害的患者復(fù)發(fā)率很低。對(duì)于部分緩解患者，待水腫消退后予以激光治療后再輔以局部用藥處理。

表1 3組患者治療及復(fù)發(fā)結(jié)果比較 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng)

治療后水腫和疼痛是光動(dòng)力治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多數(shù)患者治療后會(huì)有輕度至中度疼痛及水腫，一般可耐受。3組患者均有不同程度的疼痛反應(yīng)，水溶劑組及凝膠組治療后各發(fā)生水腫11例（29.7%、28.9%），霜?jiǎng)┙M水腫13例（35.1%），水腫患者使用含慶大霉素的生理鹽水浸泡，30 min/d，3 d后水腫消退。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疼痛、色素沉著、糜爛等，均在治療1個(gè)月后自行消退，所有患者均未發(fā)生全身不良反應(yīng)。

圖1 溫敏凝膠組尖銳濕疣患者治療前后臨床表現(xiàn)

3 討論

光動(dòng)力療法是利用光動(dòng)力反應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，在上世紀(jì)末被引入我國(guó)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和臨床治療。光敏劑是能促使光與組織發(fā)生作用的媒介，其本身只起能量轉(zhuǎn)化的作用。Photofrin作為第一代光敏劑的代表，被廣泛應(yīng)用于各類皮膚病的治療，但其不足之處是對(duì)病變組織選擇性很低，有較長(zhǎng)時(shí)間的光照射會(huì)產(chǎn)生皮膚光毒性。5-ALA 常被稱為第2代光敏劑，具有在皮膚和黏膜吸收轉(zhuǎn)化快，選擇性的富集于病變組織，對(duì)正常組織損傷較少等優(yōu)勢(shì)。但是在局部用藥技術(shù)發(fā)展相對(duì)滯后，限制了5-ALA 生物利用率。而且由于5-ALA穩(wěn)定性差，皮膚滲透性較低，很難達(dá)到皮膚組織的靶部位，從而限制了它的治療效果。因此研究敷藥載體及局部用藥技術(shù)對(duì)于提高5-ALA 生物利用率，從而發(fā)揮其優(yōu)越的治療效果提供了有力保障。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)關(guān)于ALA-PDT 治療尖銳濕疣的報(bào)道很多，但是關(guān)于光敏劑型進(jìn)行研究報(bào)道較少，溫敏凝膠又被稱為溫度敏感型凝膠，其性狀隨環(huán)境溫度的改變而在液相及固相之間切換，因此可隨環(huán)境溫度的改變而發(fā)生膨脹收縮的特點(diǎn)，作為藥物控釋的良好載體是近年來(lái)研究熱點(diǎn)。本文研究顯示以溫敏凝膠作為敷藥載體的PDT 治療CA的效果優(yōu)于水溶劑或霜?jiǎng)?，且?fù)發(fā)率低，其原因可能是因?yàn)闇孛裟z配置濃度準(zhǔn)確，針對(duì)性強(qiáng)，其藥物在患者組織皮膚處的分散、吸收效果好于水溶劑或霜?jiǎng)┹d體，并在一定時(shí)間內(nèi)維持藥物濃度。另外其給藥方便、容易固定、不易流失等多方面因素也是它的優(yōu)越性所在。正因?yàn)闇孛裟z的這些特性，使得以溫敏凝膠為光敏劑載體的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。有報(bào)道稱PDT聯(lián)合外用藥物或者通過(guò)適當(dāng)擴(kuò)大給藥范圍，可治療皮損周圍難以識(shí)別的亞臨床感染和潛伏感染區(qū)域，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率[9]。筆者所在科室正在積累第一手臨床資料進(jìn)行對(duì)比研究分析，隨著新型光敏藥物的研發(fā)以及光動(dòng)力學(xué)治療研究的深入，光動(dòng)力療法將為CA的治療提供更廣闊的前景。

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