尹長(zhǎng)峰 石偉 李巖 李光 劉超 馮苗 黃憲男 郭飛虎 樊紅強(qiáng)

[摘要] 參考國(guó)內(nèi)外藥典和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立18F-FDG（氟[18F]脫氧葡糖注射液，簡(jiǎn)稱(chēng)18F-FDG）配套試劑盒的檢驗(yàn)項(xiàng)目和質(zhì)量指標(biāo)，確立生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵控制點(diǎn)，開(kāi)展試劑盒的穩(wěn)定性考察。按照上述工藝制備的18F-FDG配套試劑盒用于18F-FDG合成，合成效率為55%～60%之間，合成產(chǎn)品18F-FDG的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合2015版中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，滿(mǎn)足生產(chǎn)要求。研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒可用于18F-FDG的日常生產(chǎn)，未來(lái)應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生好的經(jīng)濟(jì)效益。

[關(guān)鍵詞] 18F-FDG；試劑盒；質(zhì)量控制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）04（c）-0167-04

Development of 18F-FDG Kit

YIN Chang-feng， SHI Wei， LI Yan， LI Guang， LIU Chao， FENG Miao， HUANG Xian-nan， GUO Fei-hu， FAN Hong-qiang

China Atomic Radiation High-tech Inc， Beijing， 102413 China

[Abstract] The paper establishes the 18F-FDG （fluorine [18F] deoxy dextrose injection， short for 18F-FDG） by referring to the standard for the quality management of Pharmacopoeia and drug production at home and abroad， test items and quality index of kit， ensures the production technology and key control points， and develops the stable observation of kits. 18F-FDG kit is used in the synthesis of 18F-FDG according to the technology preparation， and the synthesis efficacy is 55%-60%， and the quality standards of synthesis product 18F-FDG is compliance with the 2015 edition of Chinese pharmacopoeia standard and meets the production requirement. The 18F-FDG kit can be used in the daily production of 18F-FDG， and it can produce a better economy benefit in future application.

[Key words] 18F-FDG； Kit； Quality control

PET/CT是當(dāng)今最先進(jìn)的醫(yī)用診斷技術(shù)之一，實(shí)現(xiàn)了解剖學(xué)影像與功能學(xué)影像的融合。18F-FDG是最為重要的正電子藥物，其使用量占全部PET/CT顯像藥物的95%以上[1-2]。18F-FDG已經(jīng)廣泛應(yīng)用于診斷腫瘤、心臟病和癲癇等多種疾病[3-4]。最近幾年，18F-FDG的需求量逐年快速增長(zhǎng)， 相應(yīng)的18F-FDG配套試劑盒的使用量、需求量也快速增長(zhǎng)。開(kāi)發(fā)18F-FDG配套試劑盒，這對(duì)于降低生產(chǎn)成本，增加利潤(rùn)，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力具有非常重要的作用。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 主要設(shè)備

ZW-HLV198無(wú)菌隔離系統(tǒng)、安捷倫1260型高效液相系統(tǒng)、BOD-T500過(guò)濾器完整性測(cè)試儀、LDZM-40KCS-Ⅱ壓力蒸汽滅菌器、活度計(jì)、GT-1000-N2氮?dú)夥治鰞x。

1.2 主要試劑

三氟甘露糖、穴裝氨基聚醚、無(wú)水乙腈、藥用無(wú)水乙醇、藥用碳酸鉀、藥用氫氧化鈉。

2 方法

2.1 試劑盒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

試劑盒內(nèi)主要原料及輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定主要是參閱國(guó)內(nèi)外藥典和藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范[5-6]，藥品注冊(cè)指南，并結(jié)合18F-FDG的生產(chǎn)工藝而制定。原輔料優(yōu)先選用藥用級(jí)別，無(wú)藥用級(jí)別的，要選用化學(xué)純以上級(jí)別的[7-9]。試劑盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。

2.2 試劑盒的制備

試劑盒在生產(chǎn)前，要開(kāi)展相關(guān)的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可靠性。

三氟甘露糖要在充惰性氣體保護(hù)的A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行分裝；無(wú)水乙腈（K222淋洗液、無(wú)水乙醇、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液）要經(jīng)0.22 μm濾膜過(guò)濾，以除去其中的顆粒物和細(xì)菌[10]。見(jiàn)圖1，圖2。

2.3 試劑盒的檢驗(yàn)

研發(fā)18F-FDG配套試劑盒內(nèi)裝產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。

2.4 試劑盒的穩(wěn)定性考察

將制備的試劑盒放置在藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)，開(kāi)展穩(wěn)定性的研究。試劑盒內(nèi)起始原料三氟甘露糖儲(chǔ)存在-20℃條件下，試劑盒內(nèi)其余產(chǎn)品分別儲(chǔ)存在5℃、環(huán)境濕度和25℃、濕度60%的兩個(gè)儲(chǔ)存條件下，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。開(kāi)展穩(wěn)定性的試劑盒生產(chǎn)批次不少于3個(gè)批次，定期檢驗(yàn)其生物、物理、化學(xué)指標(biāo)的變化，以確定儲(chǔ)存條件和有效期。

2.5 試劑盒合成18F-FDG合成效率

（儲(chǔ)存條件：25℃、濕度60%），見(jiàn)表2，表3，表4，表5。

3 結(jié)果與討論

①?gòu)难邪l(fā)試劑盒的合成效率和合成18F-FDG產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，研發(fā)試劑盒按照GMP要求確立的生產(chǎn)工藝是穩(wěn)定可靠的，符合SFDA的要求，可以按照建立的操作規(guī)程進(jìn)行試劑盒的生產(chǎn)。

②從研發(fā)試劑盒的合成效率來(lái)分析，研發(fā)試劑盒的合成效率穩(wěn)定在55%～60%之間，達(dá)到甚至高于市售試劑盒的合成效率，達(dá)到預(yù)期目的[11]。

③試劑盒生產(chǎn)中用到的膠塞在清洗、滅菌后，要增加干燥程序，以防膠塞中水分的引入，影響到18F-FDG的合成效率。

④試劑盒內(nèi)裝試劑產(chǎn)品，要進(jìn)行密封性驗(yàn)證。因?yàn)?8F-FDG的合成是在無(wú)水環(huán)境中進(jìn)行的親核反應(yīng)，一旦試劑產(chǎn)品密封不嚴(yán)，在濕度大的環(huán)境中儲(chǔ)存，水分的進(jìn)入會(huì)影響到18F-FDG的合成效率[12]。

⑤通過(guò)開(kāi)展18F-FDG配套試劑盒的穩(wěn)定性考察，確立了試劑盒的儲(chǔ)存條件和有效期。

4 結(jié)論

研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照GMP的要求建立了試劑盒的生產(chǎn)工藝，開(kāi)展了試劑盒的穩(wěn)定性研究。從質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性考察方面規(guī)范化了18F-FDG配套試劑盒的生產(chǎn)質(zhì)量控制過(guò)程，符合SFDA對(duì)無(wú)菌制劑原輔料的監(jiān)管要求。研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒滿(mǎn)足商品化的要求，上市后能產(chǎn)生較好的的經(jīng)濟(jì)效益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Basu S， Kwee TC， Surti S， et al. Fundamentals of PET and PET/CT imaging[J].Ann N Y AcadSci，2011，1228（1）：1-18.

[2] Almuhaideb A， Papathanasiou N， Bomanji J. 18F-FDG PET/CT imaging in oncology[J].Ann Saudi Med，20l1，3l（1）：3-13.

[3] Vallabhajosu1a s，Solnes L，Vallabhajosula B.A broad overview of positron emission tomography radiopharmaceuticals and clinical applications： what is new[J].Semin Nucl Med，2011，41（4）：246-264.

[4] Nobuyuki Kawai， Keisuke Miyake，Yuka Yamamoto， et al. 18F-FDG PET in the Diagnosis and Treatment of Primary Central Nervous System Lymphoma[J].Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International，2013（2）：247152.

[5] 歐洲藥典委員會(huì).歐洲藥典（European Pharmacopoeia，簡(jiǎn)稱(chēng)EP）[M].EP9.4：Fludeoxyglucose （18F） injection.

[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（二部）2010版[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.ICH質(zhì)量管理文件匯編[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[8] 國(guó)家食品藥呂監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）2010版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[9] 歐盟藥品GMP指南[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2008.

[10]蘇德模，等.微生物檢測(cè)驗(yàn)證技術(shù)[M].北京.華齡出版社，2007.

[11] 張成晟，吳寧，鄭窯，等.18F-FDG合成模塊技術(shù)探析及展望[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2011，8（9）：18-20.

[12] 萬(wàn)仁志.國(guó)產(chǎn)18F-FDG合成器低產(chǎn)率分析[J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2010，31（8）：132-133.

（收稿日期：2018-01-20）