關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的進(jìn)展研究

摘 要：關(guān)節(jié)軟骨損傷后修復(fù)能力有限；近年來，隨著生物技術(shù)、組織工程技術(shù)的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨的實(shí)驗(yàn)研究取得了多方面的進(jìn)展，由此為成功治療關(guān)節(jié)軟骨損傷帶來了更多更好的方案。文中從保守治療、移植技術(shù)、組織工程化軟骨和基因工程等方面對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)軟骨；損傷；修復(fù)

關(guān)節(jié)軟骨的損傷和病變是臨床常見疾病，可以發(fā)生于任何年齡和性別。由于關(guān)節(jié)軟骨沒有血管、神經(jīng)及淋巴組織，本身不含祖細(xì)胞，所以自身修復(fù)能力十分有限，一旦發(fā)生損傷，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，加速骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，必須進(jìn)行修復(fù)或置換，如何有效地修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷始終是醫(yī)學(xué)界尚待解決的難題之一。近年來，各種新的關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)方法逐漸被研發(fā)應(yīng)用，為不同類型的軟骨損傷提供了更為合適的方案。到目前為止已經(jīng)被廣泛應(yīng)用與認(rèn)同的方法可分為保守治療與手術(shù)治療兩種方式。

一、保守治療

目前軟骨損傷的保守治療主要包括藥物治療，減輕體重、改變生活方式、康復(fù)訓(xùn)練、局部封閉、理療、支具保護(hù)等。Salter等人最早在1970年提出了持續(xù)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的概念，他們發(fā)現(xiàn)CPM能夠有效促進(jìn)較小的關(guān)節(jié)軟骨全層缺損修復(fù)，但對(duì)表淺關(guān)節(jié)軟骨缺損的修復(fù)作用不明顯[1]。

CPM在全層關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用也有較好的療效。Lorentzon等發(fā)現(xiàn)使用在軟骨全層缺損自體骨膜移植術(shù)后使用CPM進(jìn)行康復(fù)鍛煉，與使用主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的對(duì)照組相比，復(fù)查磁共振成像顯示軟骨缺損修復(fù)效果更為令人滿意。但目前CPM在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的應(yīng)用中尚存在較多的不同意見，故其在臨床應(yīng)用并不廣泛。

此外，其他一些保守治療軟骨損傷的方法包括藥物、低密度超聲、微電流等方法，但僅局限在理論研究層面。研究表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨基葡萄糖的方法，并且發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)高濃度的氨基葡萄糖能夠促進(jìn)骨和軟骨的生成。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，低密度超聲波同樣能夠促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)，并且證明了LIPUS是通過刺激軟骨祖細(xì)向軟骨損傷的部位遷移來達(dá)到軟骨損傷修復(fù)的目的。也有研究發(fā)現(xiàn)脈沖電刺激可以加快軟骨細(xì)胞的代謝從而促進(jìn)軟骨基質(zhì)的合成，并且能夠充分的限制與炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的生產(chǎn)。當(dāng)然這些研究距離臨床應(yīng)用仍有較長距離。

二、手術(shù)治療

對(duì)于較大的軟骨缺損，手術(shù)治療是目前最為有效的治療方式，手術(shù)治療又包括了關(guān)節(jié)鏡下灌洗與清創(chuàng)術(shù)、軟骨下鉆孔與微骨折成形術(shù)、移植修復(fù)以及新興的組織工程軟骨技術(shù)。

（一）關(guān)節(jié)鏡下灌洗與清創(chuàng)術(shù)

關(guān)節(jié)鏡下灌洗與清創(chuàng)術(shù)通過去除關(guān)節(jié)腔內(nèi)的致炎因子、軟骨碎片來減輕患者的臨床癥狀，其早期臨床療效顯著，并得到了廣泛的應(yīng)用。但這種方法僅僅是通過局部的對(duì)癥處理，延緩了關(guān)節(jié)軟骨損傷的進(jìn)一步發(fā)展，并不能夠達(dá)到修復(fù)軟骨

損傷的目的。

（二）微骨折術(shù)

微骨折術(shù)是一種利用骨面鉆孔使得含有間充質(zhì)干細(xì)胞的骨髓血滲出從而修復(fù)軟骨的技術(shù)。隨著材料學(xué)的進(jìn)步，人工合成物及藻酸鹽、瓊脂糖、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚氨基葡萄糖等天然材料可以作為一個(gè)生物支架的作用，可使形成初期的骨髓凝塊得到保護(hù)。并且提供了一定的機(jī)械穩(wěn)定性，易于細(xì)胞粘附、生長，減少流失。且待修復(fù)組織成熟后，生物支架可自行吸收，這為傳統(tǒng)的微骨折術(shù)提供了新的活力。也有研究表明鉆孔區(qū)的低能量震動(dòng)刺激可能會(huì)提高再生組織中透明軟骨的含量。但據(jù)最新臨床研究表明：與軟骨移植術(shù)相比，微骨折術(shù)的臨床療效較差；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，微骨折術(shù)聯(lián)合軟骨移植比單純的微骨折效果更好，恢復(fù)更快[2]。總之，雖然微骨折術(shù)能夠較有效的治療軟骨損傷，但其術(shù)后生成的再生軟骨中纖維軟骨含量太高，還是降低了修復(fù)組織的正常生理作用。

（三）移植修復(fù)

1.骨膜移植與軟骨膜移植

APT是利用軟骨膜及骨膜組織生發(fā)層內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞具有再分化形成軟骨能力的原理來完成修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。研究表明通過APT，關(guān)節(jié)軟骨缺損處再生軟骨充分，MRI顯示關(guān)節(jié)表面獲得充分修復(fù)與整合，再生軟骨中Ⅱ型膠原和蛋白多糖含量較高，術(shù)后疼痛與關(guān)節(jié)功能明顯獲得改善，但組織容易發(fā)生退行性變，遠(yuǎn)期效果不理想。

2.軟骨、骨移植

CT/BT將非負(fù)重及非重要關(guān)節(jié)的骨或軟骨植入軟骨缺損表面達(dá)到修復(fù)目的，根據(jù)移植骨來源不同分為自體和同種異體CT/BT。其中，自體移植取材來源有限，但移植效果較好。異體移植供體材料獲得相對(duì)容易，但同時(shí)也存在潛在的一柄傳播風(fēng)險(xiǎn)。目前多采用鑲嵌式骨與軟骨移植術(shù)，移植物包括軟骨、松質(zhì)骨。一般選取股骨的內(nèi)、外側(cè)關(guān)節(jié)面作為供區(qū)，此處軟骨彈性較好，移植后容易形成正常關(guān)節(jié)面的弧度。移植后受區(qū)所形成的軟骨光滑有彈性，固定牢固，其中80%為透明軟骨，20%為纖維軟骨（來源于骨），隨著手術(shù)技術(shù)的逐漸成熟，在關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)中應(yīng)用越來越廣泛。

（四）組織工程軟骨

軟骨細(xì)胞的支架材料可分為天然生物材料和人工合成高分子材料2種。天然生物材料包括：膠原、明膠、纖維蛋白、殼聚糖、藻酸鹽、糖胺多糖等，具有良好的生物相容性和可講解性，但生物力學(xué)性能差，降解速度快，且具有潛在的傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)，從而制約了應(yīng)用[3]。人工合成高分子材料包括：聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙丙酯、聚氨酯、聚乙烯氧化物等，具有良好的生物相容性、無免疫原性且能根據(jù)需要調(diào)節(jié)降解速度，但吸水性差，細(xì)胞吸附能力弱，易引起細(xì)胞毒性、炎癥反應(yīng)。因而研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合支架材料更有利于軟骨細(xì)胞的生長增殖。例如Seol等人利用水凝膠與陶瓷制成復(fù)合支架的軟骨修復(fù)情況更優(yōu)。近年來，可注射支架材料因其創(chuàng)傷小，操作簡便等優(yōu)勢(shì)逐漸成為了研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，用β-甘油磷酸鈉調(diào)節(jié)殼聚糖鹽酸溶液的PH至中性后可使其變成熱敏性的水凝膠，在室溫下為液態(tài)，在體內(nèi)37℃左右很快形成凝膠。Mathieu等利用殼聚糖-β-甘油磷酸鈉凝膠修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損，并且觀察到其能加快缺損部位軟骨下血管的生產(chǎn)，從而促進(jìn)軟骨的修復(fù)。

三、結(jié)論

多種傳統(tǒng)方法均可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)，可不同程度減輕患者的癥狀，但大部分的修復(fù)組織為透明軟骨，缺乏關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)成分、機(jī)械特性和耐久性，最終發(fā)生退變。我們相信隨著分子生物學(xué)、生物材料學(xué)、計(jì)算機(jī)及納米生物技術(shù)的發(fā)展，組織工程和基因治療將是今后的熱點(diǎn)領(lǐng)域，利用基因治療的靶細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來促進(jìn)組織工程的種子細(xì)胞的分化增殖，將會(huì)給組織工程化軟骨的研究帶來很大的便利。相信不久的將來，組織工程和基因工程技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展將會(huì)給關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)帶來突破性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

[1]王克濤，李眾利，朱恒，毛寧，張毅.富血小板血漿修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷機(jī)制的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（06）：556-558+586.

[2]劉志剛.間充質(zhì)干細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中的作用研究進(jìn)展[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，30（07）：104-106.

[3]潘育松，丁國新，王靜.組織工程化軟骨修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷和缺損[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2013，30（02）：432-437.

作者簡介：

鄭康，1994，男，漢，籍貫河北省衡水市，本科，湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，郵編437000