不同劑量適形放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者放射性肺損傷及炎癥的影響比較

羅 佩，李東濤

肺癌是病死率較高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung carcinoma，NSCLC） 約占肺癌的85%，超過60%患者確診NSCLC后需接受至少一次放療［1，2］。放療劑量提高肺癌的局部控制并改善生存［3］，但亦伴隨正常組織不良反應(yīng)。放射性肺損傷（radiation－induced lung damage，RILD）是肺癌患者接受放療后出現(xiàn)的肺部不良反應(yīng)，以肺炎和纖維化為主要表現(xiàn)，其發(fā)生率為 2%～37%［4，5］。 目前 RILD尚沒有令人滿意的治療措施，肺功能狀態(tài)關(guān)系到患者的療效和生活質(zhì)量。該研究擬研究放療劑量與RILD的關(guān)系，檢測(cè)炎癥因子表達(dá)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料該研究在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和監(jiān)管下進(jìn)行，所有治療和檢測(cè)均獲得患者及其家屬的知情同意。選擇2017年1月—2017年6月放療科收治入院的接受三維適形放療的NSCLC患者90例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理證實(shí)為臨床Ⅰ～Ⅲ期 （美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)第6版）的NSCLC；（2）未行手術(shù)切除；（3）放療中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）放療期間中斷≤1 W。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有嚴(yán)重心肺等重要臟器器質(zhì)性疾??；（2）接受放療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者或癌細(xì)胞嚴(yán)重?cái)U(kuò)散轉(zhuǎn)移；（3）不能適應(yīng)相應(yīng)放療劑量或?qū)Ψ暖熋舾械幕颊摺Ｌ蕹龢?biāo)準(zhǔn)：放療中斷或失訪，未能嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行放療。

根據(jù)患者的放療平均肺劑量（mean lung dose，MLD），將入選的患者隨機(jī)分為低劑量組（10～30 Gy）、中劑量組（31～60 Gy）和大劑量組（＞60 Gy）。 患者一般臨床資料比較：三組患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤分期、腫瘤病理類型、原發(fā)灶部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否合并COPD及基礎(chǔ)肺功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05），說明三組患者一般臨床資料均衡，具有可比性。低劑量組有7例患者因劑量不足導(dǎo)致肺癌放療效果不佳而剔除研究，高劑量組有5例患者因不能承受高劑量放療而退出研究。

1.2 放療方法所有患者行胸部氟－18脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（18F－FDG PET/CT，GE Discovery LS，美國）精確放療定位，PET圖像采用CT衰減校正和迭代法重建，并與CT圖像融合。第2天行99Tcm標(biāo)記的大顆粒白蛋白單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)掃描（99Tcm－MAA SPECT，GE Infinia，美國）灌注掃描。將獲取的PET/CT及SPECT三維重建圖像導(dǎo)入Philips Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)。按照PET/CT融合圖像勾畫腫瘤大體靶區(qū)（GTV），所有病例的靶區(qū)勾畫是應(yīng)用目測(cè)法逐層勾畫，包括肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在腫瘤大體靶區(qū)的基礎(chǔ)上外擴(kuò) 1.0～1.5 cm 形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。周圍危及器官包括雙肺（雙肺體積減GTV），同側(cè)肺（同側(cè)肺體積減GTV）及功能肺（SPECT斷層圖像中放射性核素計(jì)數(shù)≥最大放射性強(qiáng)度30%的肺組織）。

表1 各組患者一般臨床資料比較或n（%）］

表1 各組患者一般臨床資料比較或n（%）］

低劑量組（n=23）中劑量組（n=30）高劑量組（n=25） F 或 χ2年齡（歲） 62.8±12.5 65.1±10.5 67.6±13.3 0.970性別（男） 17（73.9%） 23（76.7%） 18（72.0%） 0.159吸煙史（有） 22（95.6%） 28（93.3%） 22（88.0%） 1.060腫瘤分期Ⅰ5（21.7%） 10（33.3%） 9（36.0%） 2.119Ⅱ7（30.4%） 6（20.0%） 4（16.0%）Ⅲ11（47.9%） 14（46.7%） 12（48.0%）病理類型（鱗癌） 10（43.5%） 17（68.0%） 15（60.0%） 1.472原發(fā)灶部位（上中葉） 11（47.8%） 13（52.0%） 16（64.0%） 2.487淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有） 19（82.6%） 28（93.3%） 18（72.0%） 4.481合并 COPD（有） 9（39.1%） 12（40.0%） 8（32.0%） 0.427 FVC 2.66±0.58 2.77±0.49 2.73±0.56 0.322 FEV1 2.37±0.65 2.14±0.60 2.43±0.48 1.862 FVC/FEV1% 74.92±7.94 73.37±10.89 71.12±11.57 0.823

由有經(jīng)驗(yàn)的物理師制定三維適形（3D－CRT）計(jì)劃，所有NSCLC患者按照腫瘤大小、范圍和分期給予根治性放療劑量。PTV處方劑量為2.0 Gy/次，5次/W，放療4 W后復(fù)位行后程加速超分割放療：給予 1.4 Gy/次，2 次/d，間隔至少 6 h。 所有放療計(jì)劃執(zhí)行均由腫瘤放療科及物理師評(píng)估，至少90%等劑量曲線包繞至少95%的計(jì)劃靶區(qū)。危及器官限制：雙肺接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比＜35%，心臟＜50 Gy，食管＜60 Gy，脊髓＜45 Gy［6］。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 RILD的診斷及發(fā)生率比較 每周記錄患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，治療第4周結(jié)束進(jìn)行CT掃描評(píng)估腫瘤及肺內(nèi)改變。根據(jù)NCI－CTC3.0評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)：無癥狀，僅影像學(xué)改變；2級(jí)：有癥狀，不影響基本日?；顒?dòng)；3級(jí)：有癥狀，影響基本日?；顒?dòng)；4 級(jí)：生命威脅，輔助通氣；5 級(jí)：死亡［7］。 以評(píng)估2級(jí)以上診斷為RILD。

1.3.2 放射相關(guān)參數(shù)比較 包括 GTV、PTV、V5、V10、V20、V30 分別是指受到≥5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy劑量照射時(shí)的肺體積占全肺總體積的百分比、全肺MLD、患肺MLD和總放射劑量。

1.3.3 炎癥反應(yīng)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)放療前、放療后1 W和4 W的血清干擾素誘導(dǎo)蛋白－10（IP－10）、金屬蛋白酶組織抑制蛋白（TIMP－1）、白介素 6（IL－6）和轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF－β） 的表達(dá)。 其中 IP－10、TIMP－1、IL－6 和TGF－β ELISA試劑盒均購自武漢華美生物工程有限公司，所有操作均按照試劑說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理和分析數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，方差齊組間比較則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RILD診斷情況與低劑量組比較，中劑量和高劑量組患者RILD發(fā)生率明顯增高，分別是56.7%（14/30）和 76.0（19/25），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高劑量組患者 RILD 的發(fā)生率明顯較中劑量組增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.2 放射相關(guān)參數(shù)比較三組患者的GTV和PTV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高劑量組患者的全肺V5≥45%、全肺V10≥45%、患肺V5≥71%和患肺V10≥56%比例較中劑量組和低劑量組顯著升高（P＜0.05）， 而中劑量組和低劑量組的全肺 V5≥45%、全肺V10≥45%、患肺V5≥71%和患肺V10≥56%比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高劑量組患者的全肺V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例較中劑量組和低劑量組顯著升高（P＜0.05），且中劑量組患者的全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V20≥46%和患肺V30≥42%比例較低劑量組亦明顯增加（P＜0.05）。與低劑量組比較，中劑量組和高劑量組的全肺MLD≥17.5 Gy 及患肺 MLD≥23.5 Gy 比例明顯增加 （P＜0.05），但中劑量組和高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 三組患者的 MLD 分別是（21.8±5.2）、（40.0±5.6）和（63.0±2.1） Gy，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

2.3 炎癥反應(yīng)檢測(cè)與低劑量組比較，中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清IP－10和IL－6 均顯著升高（P＜0.05）；且高劑量組患者放療后1W和4W的血清IP－10和IL－6均較中劑量組患者顯著升高（P＜0.05）。中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W血清IP－10和IL－6均較治療前基礎(chǔ)值增加（P＜0.05），且放療后 4 W 明顯高于放療后1 W（P＜0.05）。三組患者治療前基礎(chǔ)值和放療后1 W血清 TIMP－10 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但放療后4 W中劑量組和高劑量組患者血清TIMP－10較基礎(chǔ)值和放療后 1 W 顯著降低（P＜0.05），同時(shí)均較低劑量組患者降低（P＜0.05）。與低劑量組比較，中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清TGF－β 均顯著升高（P＜0.05）；且高劑量組患者放療后1 W和4 W的血清TGF－β均較中劑量組患者顯著升高（P＜0.05）。中劑量組和高劑量組患者放療后1 W和4 W血清TGF－β均較治療前基礎(chǔ)值增加（P＜0.05），但放療后 1 W 和放療后 4 W 血清 TGF－β差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 4。

表2 各組患者RILD評(píng)估及診斷情況

表3 各組患者放射相關(guān)參數(shù)比較±s或n（%）］

表3 各組患者放射相關(guān)參數(shù)比較±s或n（%）］

注：與低劑量組比較，＊P＜0.05；與中劑量組比較，#P＜0.05。

低劑量組（n=23） 中劑量組（n=30） 高劑量組（n=25） F或χ2 P GTV（cm2） 277±39 283±49 268±57 0.582 0.561 PTV（cm2） 327±75 327±69 323±76 0.026 0.975全肺V5≥45% 5（21.7%） 11（36.7%） 16（64.0%）＊# 9.226 0.010 V10≥45% 4（17.4%） 12（40.0%） 18（72.0%）＊# 14.784 0.001 V20≥29% 4（17.4%） 13（43.3%）＊ 20（80.0%）＊# 19.161 0.000 V30≥19% 2（8.7%） 10（33.3%）＊ 15（60.0%）＊# 13.967 0.001患肺V5≥71% 10（43.5%） 18（60.0%） 22（88.0%）＊# 10.675 0.005 V10≥56% 7（30.4%） 17（56.7%） 22（88.0%）＊# 16.514 0.000 V20≥46% 5（21.7%） 15（50.0%）＊ 19（76.0%）＊# 14.108 0.001 V30≥42% 2（8.7%） 13（43.3%）＊ 18（72.0%）＊# 19.689 0.000全肺 MLD≥17.5 Gy 5（21.7%） 30（100.0%）＊ 25（100.0%）＊ 55.957 0.000患肺 MLD≥23.5 Gy 3（13.0%） 30（100.0%）＊ 25（100.0%）＊ 64.318 0.000 MLD（Gy） 21.8±5.2 40.0±5.6＊ 63.0±2.1＊# 483.808 0.000

表4 各組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 各組患者血清炎癥因子水平比較（±s）

注：與低劑量組比較，△P＜0.05；與中劑量組比較，▲P＜0.05；與基礎(chǔ)值比較，＊P＜0.05；與放療后 1W 比較，#P＜0.05。

低劑量組（n=23） 中劑量組（n=30） 高劑量組（n=25） F P IP－10（pg/mL）基礎(chǔ)值 246.8±29.0 247.3±33.5 254.7±21.6 0.598 0.553放療后 1 W 253.5±27.7 440.4±34.6＊△ 465.8±52.2＊△▲ 207.576 0.000放療后 4 W 354.7±48.8# 488.7±103.6＊#△ 551.4±66.9＊#△▲ 38.371 0.000 TIMP－1（ng/mL）基礎(chǔ)值 1.28±0.24 1.14±0.30 1.26±0.32 1.888 0.158放療后 1 W 1.15±0.28 1.09±0.28 1.11±0.25 0.255 0.775放療后 4 W 1.10±0.28 0.97±0.18＊#△ 0.86±0.07＊#△▲ 9.384 0.000 IL－6（pg/mL）基礎(chǔ)值 12.5±2.8 12.8±4.1 13.9±3.5 1.106 0.336放療后 1 W 13.5±3.0 33.2±2.8＊△ 35.4±3.9＊△▲ 333.963 0.000放療后 4 W 13.0±2.6 27.2±8.6＊#△ 31.8±5.1＊#△▲ 59.339 0.000 TGF－β（pg/mL）基礎(chǔ)值 4.80±1.20 4.47±1.32 4.14±1.55 1.367 0.261放療后 1 W 4.39±1.49 5.51±1.14＊△ 6.22±1.21＊△▲ 12.549 0.000放療后 4 W 4.48±1.37 5.17±0.95＊△ 5.87±1.22＊△▲ 8.493 0.000

3 討論

該研究發(fā)現(xiàn)放療劑量的增加，患者的全肺V5≥45%、全肺 V10≥45%、全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V5≥71%、患肺 V10≥56%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例依次升高。與低劑量組比較，中劑量組和高劑量組的全肺MLD≥17.5 Gy 及患肺 MLD≥23.5 Gy 比例明顯增加，但中劑量組和高劑量組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療劑量增加導(dǎo)致血清炎癥因子 IP－10、IL－6和 TGF－β升高而TIMP－1降低。

RILD是肺癌患者胸部放療最重要的劑量限制性因素，表現(xiàn)為放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和肺纖維化，并與患者年齡、吸煙史、治療前肺功能（FEV1/FVC%）、腫瘤位置、是否手術(shù)、聯(lián)合化療等相關(guān)［7］。 該研究入選的三組患者年齡分別是（62.8±12.5）、（65.1±10.5）和（67.6±13.3）歲，而年齡≥60 歲是RILD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一，其風(fēng)險(xiǎn)是＜60歲患者的 2.73倍［8］。 低劑量組、中劑量組和高劑量組 患者 RILD 發(fā)生率分別是 17.4%（4/23）、56.7%（14/30）和 76.0%（19/25），提示高劑量放療是引起RILD的關(guān)鍵因素。

RILD發(fā)生的程度與超過肺放射性耐受量的肺體積大小有著非常密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，全肺及患肺的 V5、V10、V20、V30 與 RILD 的發(fā)生率呈線性相關(guān)［3］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對(duì)接受三維適形放射治療的107例局部晚期NSCLC進(jìn)行劑量學(xué)參數(shù)與RP發(fā)生的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)V5、V13、V15、V20、V30和MLD均與RP的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)性，其中 V20、V25 和 MLD 相關(guān)性最強(qiáng)［9］。 Wang等［10］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)V5≤42%時(shí)，≥3級(jí) RP的發(fā)生率是3%；V5＞42%則RP發(fā)生率顯著提高為38%，認(rèn)為V5是RP最有意義的評(píng)估參數(shù)。該研究發(fā)現(xiàn)，三組患者的 MLD 分別是（21.8±5.2）、（40.0±5.6）和（63.0±2.1） Gy，放療劑量的增加，患者的全肺V5≥45%、全肺 V10≥45%、全肺 V20≥29%、全肺V30≥19%、患肺 V5≥71%、患肺 V10≥56%、患肺V20≥46%和患肺V30≥42%比例依次升高，RILD的發(fā)生率依次增加。

RILD是肺組織內(nèi)炎性細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）趨化和炎性因子釋放介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫反應(yīng)，與肺泡Ⅱ型細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切。大量研究發(fā)現(xiàn)，肺部組織受放射線照射后肺泡巨噬細(xì)胞分泌和釋放大量炎癥因子，包括TGF-β、腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8 和纖維連接素等［11］。 該研究發(fā)現(xiàn)放療劑量增加導(dǎo)致血清炎癥因子IP-10、IL-6和TGF-β升高而TIMP-1降低。IP-10是單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在干擾素-γ的刺激下分泌的募集中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子［1，12］，而 TIMP-1 是慢性炎癥性肺部疾病中表達(dá)上調(diào)以抑制肺纖維化反應(yīng)的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制蛋白［13］。

TGF-β是對(duì)肺組織纖維化起關(guān)鍵作用的促纖維細(xì)胞生長因子，低至0.5 Gy的電離輻射即可誘導(dǎo)TGF-β釋放。Wang等［14］的研究發(fā)現(xiàn)RP與對(duì)照組患者在放療前、放療開始后2 W、4 W和放療結(jié)束時(shí)血漿TGF-β水平均無明顯變化，但在放療后4 W將TGF-β水平與放療前水平的比值定為2.0，其預(yù)測(cè)RP的敏感性和特異性分別為66.7%和95.0%。Wang等的交叉效度研究［15］則發(fā)現(xiàn) MLD、放療前IL-8水平和TGF-β1放療后2 W/放療前比值是預(yù)測(cè)RILD的風(fēng)險(xiǎn)因素。Arpin等的研究則提出血清IL-6水平的改變與RP的預(yù)后相關(guān)［16］，這與該研究一致。

綜上所述，高劑量的放療可明顯增加NSCLC患者發(fā)生RILD的風(fēng)險(xiǎn)，可能與V5、V10、V20、V30和MLD升高有關(guān)，同時(shí)激活肺部炎癥反應(yīng)和纖維化，釋放相應(yīng)的炎癥因子。

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