全斌 徐明生 喻艷林 秦繼武 王妮

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖241002)

肺結(jié)核后肺癌(lung cancer with previous pulmonary tuberculosis，LCWPTB)是在原肺結(jié)核病基礎(chǔ)上發(fā)生的肺癌。與整體肺癌人群相比，LCWPTB的臨床特點、早期篩查方案優(yōu)化有一定差異，具有獨特性。本課題組總結(jié)了64例LCWPTB患者的臨床特點、病理類型，分析胸部CT和血清腫瘤標(biāo)記物(tumor marker, TM)在肺結(jié)核人群中對肺癌的早期診斷的臨床價值。以此來提高肺結(jié)核患者、臨床人員對這類肺癌的警惕性，同時也可為LCWPTB的早期篩查、早期診斷提供相關(guān)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選自皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2005年12月～2016年12月期間的64例LCWPTB(研究組)住院患者。其中男性51例，女性13例，比例約為4∶1；年齡分布在37.1～85.2歲，平均年齡(63.71±11.92)歲。研究組剔除標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌未經(jīng)病理或者細(xì)胞組織學(xué)確診。②先有肺癌病史再診斷為肺結(jié)核者。③合并其他部位腫瘤，合并風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者。④確診時臨床資料不齊全。60例同期住院的肺結(jié)核患者作為對照組，男性41例，女性19例；年齡分布在32.8～81.9歲，平均年齡(61.20±15.28)歲。具有詳細(xì)臨床資料及血清CA125、SCC、CA199、CEA檢測結(jié)果。對照組剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)慢性病、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者等。研究組和對照組間的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 肺結(jié)核的診斷依據(jù)按中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；肺癌的診斷依據(jù)：通過肺穿刺、胸膜活檢、外科手術(shù)等途徑檢出癌細(xì)胞，根據(jù)2009年UICC第7版《惡性腫瘤TNM分期》對肺癌患者進行分期。對兩組患者的臨床資料、胸部CT及腫瘤標(biāo)識物(TM)水平進行分析。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核后肺癌的臨床特點 64例LCWPTB(研究組)患者主要首發(fā)臨床表現(xiàn)為：咳嗽咳痰(60.9%)，痰中帶血(40.6%)，消瘦(40.6%)，胸背部疼痛(28.1%)，胸悶(26.6%)，胸腔積液(20.3%)等。60例肺結(jié)核(對照組)與LCWPTB患者臨床特點較相似，但痰中帶血、消瘦、胸背部疼痛的差異具有鑒別診斷意義(P<0.05)，見表1。

2.2 肺結(jié)核后肺癌病理類型及臨床分期 LCWPTB病理類型:鱗狀細(xì)胞癌27例(42.2%)，腺癌20例(31.3%)，小細(xì)胞肺癌7例(10.9%)，其他病理類型10例(15.6%);TNM分期為I期10例，II期17例，III期17例，Ⅳ期20例。

表1 兩組患者臨床特點的對比分析[n,(×10-2)]Table 1 Clinical features of two groups

注：與研究組比較，①P<0.05。

2.3 肺結(jié)核后肺癌影像學(xué)表現(xiàn) 腫瘤的整體分布:周圍型肺癌占54.7 %(35例)，中央型肺癌占39.1%(25例)，另有6.3%(4例)呈兩肺播散彌漫型。影像學(xué)特征：LCWPTB不僅具有鈣化灶、薄壁空洞、纖維條索等結(jié)核病灶影像學(xué)特征，還具有惡性腫瘤的胸部CT征像如腫塊影、厚壁空洞、深分葉征、毛刺狀結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征象，見圖1。

圖1 LCWPTB患者胸部CTFigure 1 Images of chest CT

注：A1、2：右肺門旁可見腫塊影，邊緣呈分葉狀，另見兩上肺散在斑絮狀、條索狀高密度影；B1、2：兩肺多發(fā)小薄壁空洞，雙上肺多發(fā)結(jié)節(jié)及纖維條索影，左上肺后段近胸膜側(cè)可見混雜密度腫塊影，伴左側(cè)胸膜增厚、粘連，可見胸膜凹陷征。

2.4 TM在兩組間的對比分析

2.4.1 兩組TM檢測水平對比 64例LCWPTB患者中有60份完整CAl25、SCC、CAl99及CEA檢查結(jié)果。LCWPTB組患者的血清CA125，SCC，CA199及CEA檢測水平分別為(114.56±105.34)ug/L、(8.07±7.35)ug/L，(61.32±46.23)和(37.17±36.60)ug/L均高于對照組(P<0.05)，但CA125的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 研究組與對照組血清TM檢測水平對比Table 2 Comparison of serum TM

2.4.2 TM對肺結(jié)核后肺癌的約登指數(shù)及ROC曲線分析 以研究組的CAl25、SCC、CAl99及CEA的測定值與對照組患者4項TM的測定值為對照進行ROC曲線分析評價，得到AUC分別為 0.56、0.66、0.82和0.80,其中CA199、CEA、SCC有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且CEA、SCC診斷價值較高(AUC>0.7)。同時約登指數(shù)由高到低的分別是CEA(0.550)、SCC(0.484)、CA199(0.217)、CA125(0.017)。分析結(jié)果，見圖2及表3。

圖24項TM對LCWPTB診斷的ROC曲線圖
Figure2TheROCcurveforLCWPTB

表3TM對LCWPTB診斷的ROC曲線分析及約登指數(shù)對比
Table3ComparisonofROCcurveanalysisandYoudenindex

TMAUCP95.0%CI約登指數(shù)敏感度(×10-2)特異度(×10-2)CA1250.560.290.45～0.660.01761.740.0SCC0.800.000.73～0.880.48466.781.7CA1990.660.000.56～0.760.21751.770.0CEA0.820.000.75～0.900.55075.080.0

3 討論

2014年全球肺癌的死亡率約占所有惡性腫瘤的1/4，發(fā)病率居首[2]，特別是在發(fā)展中國家的其發(fā)病率和死亡率在日益攀升。肺癌的發(fā)生除和吸煙、空氣污染、老年化、電離輻射等因素影響外，肺結(jié)核、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、塵肺等一些慢性肺部病也會增加肺癌罹患風(fēng)險[3-4]。據(jù)報道[5]有1/3的人群感染過結(jié)核分枝桿菌(MTB)，2014年全年有900萬肺結(jié)核新發(fā)病例，150萬人因此喪生[6]。Yu研究認(rèn)為肺結(jié)核人群患肺癌的危險性比無結(jié)核病史人群約高出11倍[5]。Wu等[7]曾對臺灣地區(qū)1997年至2008年間肺癌發(fā)生的危險因素(年齡、肺結(jié)核史、糖尿病史、COPD史、風(fēng)濕免疫性疾病史等)進行Cox多因素風(fēng)險分析，發(fā)現(xiàn)既往肺結(jié)核病史的風(fēng)險比(Hr=1.64;P<0.001)甚至高于COPD (Hr=1.09;P=0.02)。在Leung[8]、Hong[3]等的多項研究報告中也都證明既往肺結(jié)核病史是肺癌發(fā)生最大的獨立危險因素[7]。肺結(jié)核促進肺癌的發(fā)生機制雖尚未明確，但綜合目前臨床研究、流行病調(diào)查等可能和以下因素相關(guān)[5,7-9]：①肺結(jié)核患者出現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞下降為主的免疫功能受損。②抗癆藥物可能存在致癌性。③長期MTB炎性刺激和肺部慢性損傷。④反復(fù)的支氣管纖毛上皮破壞、增生。⑤致癌物的聚集及局部血管新生等。

肺結(jié)核和肺癌的臨床特點比較相似，如兩組所有研究對象(124例)中有76位患者出現(xiàn)了咳嗽咳痰癥狀，其中LCWPTB組為39/64，肺結(jié)核組有37/60，正是由于這種相似性導(dǎo)致確診時間推遲[10]，所以LCWPTB確診時大部分處于中晚期階段(III期占26.6% ，IV期占31.3%)，I期僅占15.6%(8例)。本研究統(tǒng)計了兩所醫(yī)院11年間64位LCWPTB患者的臨床特點，并與同期住院肺結(jié)核患者對比，發(fā)現(xiàn)了肺結(jié)核患者繼發(fā)肺癌后一些臨床特征發(fā)生改變：①結(jié)核空洞壁動脈血管的破裂或MTB感染組織壞死直接溶解破壞血管壁，故肺結(jié)核大多是大咯血；而LCWPTB的結(jié)核處于活動期較少，這類患者出現(xiàn)痰血主要和腫瘤或并發(fā)細(xì)菌感染的局部炎癥使毛細(xì)血管滲透性增加有關(guān)，因此反復(fù)的痰中帶血則對肺癌有診斷價值。②繼發(fā)肺癌后的部分患者會出現(xiàn)與呼吸無關(guān)的局限、持續(xù)性胸背部疼痛(28.1%)，這主要是因為癌細(xì)胞侵犯了壁層胸膜或胸壁，而肺結(jié)核患者若不合并干性胸膜炎一般不會有胸背疼痛。③繼發(fā)肺癌的肺結(jié)核患者體重短時間明顯下降也是一突出特點(占40.6%)，肺結(jié)核病雖亦屬于消耗性疾病，但多在結(jié)核活動期才明顯消瘦乏力，且有效抗癆治療后癥狀會得到改善，但并發(fā)肺癌的肺結(jié)核病人卻在有效抗癆過程中體重仍進行性下降。

據(jù)WTO報道[11]，大眾人群的原發(fā)性肺癌中腺癌約占32%，鱗癌占29%,小細(xì)胞癌等其他類型占39%，而在本課題組中的LCWPTB的病理類型則以鱗癌為主(42.2%)，分析差異原因：①肺結(jié)核空洞壁和細(xì)支氣管柱狀上皮在MTB長期刺激下發(fā)生增殖性改變，上皮鱗狀化生，反復(fù)壞死、化生過程中增加了不完全修復(fù)、DNA損害等遺傳錯誤，促發(fā)鱗狀上皮細(xì)胞出現(xiàn)不可控性增殖[12-14]。②研究組共入組64例LCWPTB，樣本量不多，存在一定誤差。

為了達到肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷的目的，在提高對LCWPTB警惕的同時，選擇簡便、有效的診斷方法也十分重要，而胸部CT、血清TM檢查是目前公認(rèn)重要的肺癌早期篩查方法[15-17]。

LCWPTB的腫塊影像表現(xiàn)易被原有的結(jié)核病灶掩蓋，故臨床易漏診或誤診[3]，研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核繼發(fā)的肺癌診斷平均要延遲4至11個月[5]。本課題組通過統(tǒng)計分析64例LCWPTB 患者胸部CT發(fā)現(xiàn)LCWPTB的胸部影像學(xué)表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，除具有鈣化灶、薄壁空洞，結(jié)核球衛(wèi)星灶、纖維條索灶或肺大泡等結(jié)核特征外，還會出現(xiàn)體積較大且密度不均勻腫塊、厚壁空洞、深分葉征、毛刺狀結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征等惡性腫瘤征象；其次LCWPTB主要表現(xiàn)為周圍型(占54.7 %)，這與既往相關(guān)文獻報道一致[16]。

血清TM的檢測具有操作簡單、重復(fù)性強、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，正確的選擇并運用TM檢測與肺癌早期的發(fā)現(xiàn)有密切關(guān)系[15]，本課題組研究了CA125、SCC、CA199及CEA在結(jié)核人群中對肺癌的早期診斷的臨床價值。SCC最早是由Kat和Torigoe從宮頸鱗癌中分離出來,后發(fā)現(xiàn)SCC在肺、食管、口腔等多個部位的腫瘤上也有較高水平表達[18]。本研究中的LCWPTB患者SCC檢測水平達到(8.07±7.35)ug/L，較單純性肺結(jié)核明顯升高(P<0.01)。ROC曲線分析，SCC的AUC=0.80僅次于CEA，對LCWPTB具有最高的診斷特異性81.7%，很適用于LCWPTB的早期篩查。CEA[19]是一種分布于癌細(xì)胞表面的酸性糖蛋白，屬廣譜腫瘤標(biāo)志物。CEA在LCWPTB患者的血清水平為(37.17±36.60) ug/L，明顯高于正常參考值上限，對單純肺結(jié)核組的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其對LCWPTB的診斷有最高的敏感性(75.0%)和約登指數(shù)(0.550)，在ROC曲線分析中無論是曲線走行還是曲線下面積(AUC=0.82)均優(yōu)于另外3種TM,所以CEA亦可用于肺結(jié)核人群的肺癌早期鑒別診斷。CAl99是Koprowski等用人結(jié)腸癌細(xì)胞株免疫BALBC純種小鼠并與骨髓瘤進行雜交得到的一株單克隆抗體所能識別的糖類癌抗原，在癌細(xì)胞的信息傳遞、生長和分化中起到重要作用[20]，現(xiàn)報道證實CA199不僅可作為消化道腫瘤的標(biāo)記物,在乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等患者血清中也有明顯升高。研究組的CA199水平為(61.32±46.23)ug/L，要高于單純肺結(jié)核患者的(25.54±21.22)ug/L(P<0.01)，AUC值為0.66，對LCWPTB的診斷亦具有一定價值。目前發(fā)現(xiàn)CA125不僅可由卵巢細(xì)胞、癌細(xì)胞產(chǎn)生，也儲存在正常的呼吸系統(tǒng)腺體及上皮組織中，當(dāng)遭受MTB等刺激后CA125基因得以被激活，胞內(nèi)合成增多，此時細(xì)胞間連接和基膜阻擋亦被破壞，產(chǎn)生的CA125大量釋放到血液循環(huán)中[20-21]。通過兩組對比可知4種TM中CAl25水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=2.26)，同時在ROC曲線分析的AUC小于0.6，約登指數(shù)僅為0.017，說明其對肺結(jié)核后繼發(fā)的肺癌診斷準(zhǔn)確性較低。

4 結(jié)論

本資料顯示，肺結(jié)核是促進肺癌發(fā)生的明確獨立危險因素[1,5,7-13]，對于既往有肺結(jié)核病史的患者如短期內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)痰血，不明原因消瘦，胸背部頑固性疼痛等癥狀時應(yīng)高度警惕并發(fā)肺癌的可能，此時需及時行胸部CT、血清TM(特別是SCC、CEA、CA199)檢查。這些篩查方法可為進一步的穿刺、氣管內(nèi)鏡或外科手術(shù)病理學(xué)最終確診提供參考依據(jù)，可減少肺癌的漏診或誤診。

【參考文獻】

[1]張培元. 肺結(jié)核診斷和治療指南[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2001, 24(2): 70-74.

[2]Siegel R, Ma J, Zou Z,etal. Cancer statistics, 2014[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2014, 64(1): 9-29．

[3]Hong S, Mok Y, Jeon C,etal. Tuberculosis, smoking and risk for lung cancer incidence and mortality[J]. International journal of cancer, 2016, 139(11): 2447-2455.

[4]Mahajan S, Gotwal V, Lata N,etal. Coexistence of Pulmonary tuberculosis and lung cancer[J]. Int. J. Curr. Res. Med. Sci, 2017, 3(5): 42-45.

[5]Yu YH, Liao CC, Hsu WH,etal. Increased lung cancer risk among patients with pulmonary tuberculosis: a population cohort study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2011,6(1): 32-37.

[6]World Health Organization. Global tuberculosis report 2014[R]. Geneva:World Health Organization,2015.

[7]Wu CY, Hu HY, Pu CY,etal. Pulmonary tuberculosis increases the risk of lung cancer[J]. Cancer, 2011, 117(3): 618-624.

[8]Leung CC, Hui L, Lee R S Y,etal. Tuberculosis is associated with increased lung cancer mortality[J]. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2013,17(5): 687-692.

[9]全斌, 喻艷林. 肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)生機制研究進展[J]. 山東醫(yī)藥, 2015, 55(24): 104-106.

[10] Vaghasiya K, Sharma A, Verma R K. Misdiagnosis murder: Disguised tb or lung cancer[J]. Pulm Res Respir Med Open J, 2016, 3(2): e5-e6.

[11] Hanser SL, Longo DL, Jameson JL,etal.,Harrison's principles of internal medicine[M].New York: McGraw-Hill Medical, 2008，2275-2304.

[12] Shiels MS, Albanes D, Virtamo J,etal. Increased risk of lung cancer in men with tuberculosis in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2011, 20(4): 672-678.

[13] Skowroński M, Iwanik K, Halicka A,etal. Squamous cell lung cancer in a male with pulmonary tuberculosis[J]. Advances in Respiratory Medicine, 2015, 83(4): 298-302.

[14] 歐陽莉, 孫勇, 劉春華. 肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的臨床特點和生存狀況研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(31): 44-48.

[15] New York Early Lung Cancer Action Project Investigators. CT Screening for lung cancer: diagnoses resulting from the New York Early Lung Cancer Action Project[J]. Radiology, 2007, 243(1): 239.

[16] 沙廣群, 石磊, 鞏緒輝. 腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于肺癌檢驗的臨床研究[J]. 檢驗醫(yī)學(xué)與臨床, 2015, 12(9): 1306-1307.

[17] 湛先發(fā), 范小濤.肺癌影像學(xué)診斷的研究進展[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2012,24 (4): 808-809.

[18] Molina R, Marrades RM, Augé JM,etal. Assessment of a combined panel of six serum tumor markers for lung cancer[J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2016, 193(4): 427-437.

[19] Feng Y, Zhou J, Chen S,etal. Relationship between EGFR gene mutation and serum tumor biomarkers in advanced lung adenocarcinoma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2016, 9(1): 250-255.

[20] Ghosh I, Bhattacharjee D, Das AK,etal. Diagnostic role of tumour markers CEA, CA153, CA199 and CA125 in lung cancer[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2013, 28(1): 24-29.

[21] 全斌，喻艷林.腫瘤相關(guān)抗原在肺結(jié)核診斷及病情評估中的應(yīng)用[J]. 皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，34(1):39-42.