徐勤 高珊 繆繼東 宋怡兵

(自貢市第四人民醫(yī)院, 1.腫瘤科; 2.耳鼻喉科，四川 自貢 643000)

原發(fā)性肝癌臨床發(fā)病率逐年增長，在腫瘤相關(guān)死亡中居第二位[1]。肝臟具有雙重血運(yùn)，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)早，故臨床上發(fā)現(xiàn)肝癌時已多為中晚期，手術(shù)難以切除。因此，肝動脈介入化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期無法切除原發(fā)性肝癌的主要治療方法之一，但單純的TACE治療后仍有殘癌，尚需輔以化療藥物治療。目前應(yīng)用于肝癌治療的有效化療藥物極少，索拉非尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的藥物，通過抑制腫瘤新生血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用而廣泛應(yīng)用于臨床中晚期肝癌的治療，但價格昂貴，臨床應(yīng)用受限。甲磺酸阿帕替尼通過高度選擇性競爭VEGFR-2及其受體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成[2]，已成為一個多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，且近來臨床研究證實(shí)甲磺酸阿帕替尼對中晚期肝細(xì)胞癌具有相當(dāng)?shù)寞熜3-4]。我們自近年采取TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌患者的同時，采用聯(lián)合阿帕替尼治療，取得了一定療效，與索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌的臨床療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料 依據(jù)巴塞羅那(Barclona clinic liver cancer,BCLC)肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析2014年1月～2016年12月自貢市第四人民醫(yī)院住院的原發(fā)性肝癌BCLC B期和C期患者共42例，經(jīng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性肝癌，根據(jù)實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)至少含1個可測量病灶，無法手術(shù)或拒絕外科手術(shù)，且未進(jìn)行干預(yù)性治療預(yù)計(jì)生存時間大于3個月者，參加試驗(yàn)患者均自愿簽署知情同意書，并通過倫理委員會審查。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：ECOG評分>2分；肝功child-puphC級；大量腹腔積液者；本研究前曾確診或治療過其他惡性腫瘤；既往神經(jīng)或精神病史；存在嚴(yán)重高血壓、糖尿病、肝腎疾病者。42例患者分為實(shí)驗(yàn)組21例采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療；對照組21例采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療，均于治療后1周開始口服阿帕替尼或索拉非尼。

1.2 治療方法 TACE治療：兩組均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動脈穿刺，動脈造影了解腫瘤大小、部位、血供以及門靜脈異位血栓等情況，選擇性將導(dǎo)管送至腫瘤供血之靶動脈血管后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入5-氟尿嘧啶750mg，順鉑60mg，表阿霉素60mg 共3種藥物，依據(jù)患者個體確定用藥劑量，在依據(jù)腫瘤大小、血供類型注入碘化油化療藥乳劑以及明膠海綿進(jìn)行化療栓塞。根據(jù)患者情況決定是否行第2次TACE治療，于TACE治療前后一周?？诜肿影邢蛩幬?。兩組均于TACE治療后1周開始口服分子靶向藥物，1～2周后根據(jù)患者情況調(diào)整用藥。對照組服用索拉非尼(拜耳公司)400mg，日2次口服，4周為1周期，如發(fā)生藥物相關(guān)的劑量限制性毒性時，根據(jù)患者情況，將劑量調(diào)整至400mg日1次口服的方案，如果患者仍因不良反應(yīng)不能耐受，將劑量調(diào)整至400mg隔日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應(yīng)不能耐受或治療直至PD選擇停藥。實(shí)驗(yàn)組服用甲磺酸阿帕替尼(恒瑞公司)750mg，日1次口服，4周為1周期，如發(fā)生藥物相關(guān)的劑量限制性毒性時，根據(jù)患者情況，將劑量調(diào)整至500mg日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應(yīng)不能耐受，將劑量調(diào)整至250mg日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應(yīng)不能耐受或治療直至PD選擇停藥。當(dāng)患者為PD時根據(jù)情況選擇放療或消融治療或BSC等治療。于TACE治療后3月評價客觀緩解率及臨床獲益率，治療后1年評價生存率，兩組均評價不良反應(yīng)，兩組均給予最佳支持治療(包含營養(yǎng)治療、止痛、保肝、水化等)。

1.3 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn) 兩組治療前、治療后每月行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查，兩組治療前、治療后3月復(fù)查甲胎蛋白(AFP)，同時行心電圖、超聲或增強(qiáng)CT對肝臟進(jìn)行影像學(xué)檢查，對比觀察病灶變化及不良反應(yīng)等指標(biāo)。采用新的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)標(biāo)準(zhǔn)評價治療后3個月客觀有效率和疾病控制率、治療1年后生存率。療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable response,SD)、疾病進(jìn)展(progressive response,PD)，客觀緩解率(objective response rate,ORR)為(CR+PR)/患者總數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)為(CR+PR+SD)/患者總數(shù)×100%。采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性不良反應(yīng)表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)判定藥物的毒副不良反應(yīng)，分為0-Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 兩組樣本一般情況 患者分期B期和C期分別為30例、12例，其中男29例，女13例，年齡41～70歲，兩組患者分期、性別、年齡以及child-puph分級等情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1兩組患者一般情況比較

Table1Thecomparisonofgeneralconditionbetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroup

組別n性別(男/女)年齡(歲)child-puph分級(A/B)實(shí)驗(yàn)組2116/556.75±8.9118/3 B期 C期 147183對照組2113/855.05±9.4720/1 B期 C期 1652012=0.4672=1.033t=0.5852=1.105

2.2 兩組近期療效比較 實(shí)驗(yàn)組與對照組均為TACE治療后3個月評價客觀緩解率，經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.095，P>0.05)，及疾病控制率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.525，P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者1年生存率比較 實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后1年生存率，兩組間比較，實(shí)驗(yàn)組(57.14%)與對照組(61.90%)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.099，P>0.05)。

表2 兩組患者近期療效比較Table 2 The comparison of Clinical efficacy between the two groups

2.4 兩組間不良反應(yīng)比較 兩組間主要不良反應(yīng)均為腹瀉、高血壓、骨髓抑制、惡性嘔吐、皮膚反應(yīng)、蛋白尿等，兩組治療過程中主要不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組有1例病例出現(xiàn)III度骨髓抑制血小板減少，1例病例出現(xiàn)III度皮膚黏膜反應(yīng)，停用口服阿帕替尼，未見Ⅳ級不良反應(yīng)出現(xiàn)，不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)組上述不良反應(yīng)發(fā)生高于對照組，在高血壓、皮膚黏膜反應(yīng)方面，兩組經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較Table 3 The comparasion of adverse reactison between the two groups

注：與對照組相比，①P<0.05

2.5 兩組治療前后甲胎蛋白(AFP)變化比較 實(shí)驗(yàn)組治療后3月AFP下降幅度明顯高于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.86，P<0.05) ，對照組治療后3月AFP下降幅度明顯高于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.033，P<0.05)，治療后3月實(shí)驗(yàn)組與對照組相比，經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.258，P>0.05)，見表4。

Table4ThecomparisonofAFPexpressionbetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroup

組別nAFP(ng/mL)實(shí)驗(yàn)組21 治療前833.26±91.85 治療后3月352.41±110.77①對照組21 治療前919.11±109.57 治療后3月421.43±75.31①

注：與治療前相比①P<0.05

3 討論

在我國，原發(fā)性肝癌發(fā)病率高居惡性腫瘤的第三位，而臨床上發(fā)現(xiàn)肝癌時已多屬中晚期，手術(shù)難以切除且進(jìn)展快，肝癌總體上化療有效率偏低，只能進(jìn)行姑息性治療[1]，其腫瘤相關(guān)死亡中在肺癌之后居第二位。肝動脈介入化療栓塞術(shù)(TACE)是目前無法手術(shù)切除的中晚期肝癌的主要治療方法之一，臨床上通過聯(lián)合使用化療藥物增加肝癌抗腫瘤治療效應(yīng)[5-7]。但單純的TACE治療存在局限性，仍有殘癌，容易復(fù)發(fā)，很多患者難以堅(jiān)持多次TACE。同時也有專家報道TACE治療后所形成的腫瘤組織缺氧會誘導(dǎo)VEGF過度表達(dá)及新生血管產(chǎn)生，是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，因此需要聯(lián)合抗血管生成藥物，抑制再生血管，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以增加臨床療效[8-9]。

索拉非尼已被多個臨床研究證實(shí)有效[10-11]，是目前在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)性治療的分子靶向藥物。索拉非尼具有多靶點(diǎn)抗腫瘤活性，對RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子-2、血管內(nèi)皮生長因子-3、血小板衍生生長因子受體-β等多種酪氨酸激酶活性具有抑制作用，通過抑制上述信號傳導(dǎo)通絡(luò)，從而抑制腫瘤組織新血管的生成，從而治療腫瘤[12-13]。TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌已經(jīng)報道證實(shí)有較好的臨床療效，能彌補(bǔ)單純TACE的不足[14-16]。但該藥價格較高，限制了在我國的廣泛使用，而臨床又缺乏其他可供選擇應(yīng)用于肝癌分子靶向治療的藥物。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，服用方便，通過高度選擇性競爭VEGFR-2及其受體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制酪氨酸激酶的生成，這些作用機(jī)制賦予了阿帕替尼靶向抗腫瘤，又抑制腫瘤新生血管生成的作用[17-18]。近年研究證明，甲磺酸阿帕替尼對中晚期肝細(xì)胞癌具有一定療效[19-20]，且TACE聯(lián)合阿帕替尼也有報道證實(shí)治療中晚期肝癌有較好的臨床療效[21-23]。

本研究比較了阿帕替尼與索拉非尼分別聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，結(jié)果顯示，用阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌，近期療效較高，治療后3月甲胎蛋白較治療前明顯下降，1年生存能有一定獲益，與索拉非尼組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療過程中主要不良反應(yīng)均為Ⅰ-Ⅱ級不良反應(yīng)，雖然阿帕替尼組高血壓、皮膚粘膜反應(yīng)等不良方面高于索拉非尼組，但多數(shù)不良反應(yīng)輕微，經(jīng)過處理不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。

4 結(jié)論

TACE聯(lián)合阿帕替尼與聯(lián)合索拉非尼臨床療效基本等同，副反應(yīng)可控，因其價格相對實(shí)惠，可作為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌的一種有效的化療選擇。

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