(E)-3-甲基-2-戊烯酸的合成研究*

孫 笛 朱志超 李洪爽 李福榮

(泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271016)

戊烯酸類(lèi)衍生物是一類(lèi)重要的精細(xì)化工中間體，廣泛應(yīng)用于香精、香料、醫(yī)藥和農(nóng)藥化工領(lǐng)域。2-戊烯酸[1]、2-甲基-2-戊烯酸(草莓酸)[2-3]、2-甲基-4-戊烯酸等廣泛用于香精香料的合成。2-甲基-4-戊烯酸也是合成昆蟲(chóng)警戒信息素4-甲基-3-庚酮的關(guān)鍵中間。3-甲基戊酸也是一種重要的香精和香料，同時(shí)還可以作為液晶和醫(yī)藥合成原料[4]；戊烯酸還廣泛用于農(nóng)藥生產(chǎn)，如3,3-二甲基-4-戊烯酸甲酯是生產(chǎn)擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥的重要中間體，廣譜、低毒、高效的擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)農(nóng)藥逐漸占領(lǐng)農(nóng)藥市場(chǎng)，所以合成其中間體的市場(chǎng)需求也逐漸增大[5]。經(jīng)3-甲基-2-戊烯酸還原制備3-甲基戊酸是農(nóng)藥生產(chǎn)中綠色、經(jīng)濟(jì)的合成路線，而該路線關(guān)鍵步驟是3-甲基-2-戊烯酸的合成。

3-甲基-2-戊烯酸作為一種重要的化工中間體，其合成路線有多種，但大多數(shù)都采用昂貴的金屬催化劑，如L. Lombardo等[6]報(bào)道磷?；宜崛阴ヅc2-丁酮在正丁基鋰作用下于-75°C反應(yīng)，再經(jīng)水解制備3-甲基-2-戊烯酸，該法使用價(jià)格昂貴的正丁基鋰，且反應(yīng)條件為-75°C，十分苛刻(圖1)。

在此后，文獻(xiàn)所報(bào)道的方法中[7-8]，雖避免了極端苛刻條件的使用。但合成時(shí)所用的鈀催化劑價(jià)格昂貴且無(wú)法回收，造成了稀有金屬的浪費(fèi)與污染，同樣不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開(kāi)發(fā)一種適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的(E)-3-甲基-2-戊烯酸的合成方法便具有極為重要的意義。

本研究以?xún)r(jià)格較便宜的氫化鈉為催化劑，0°C時(shí)向磷酰基乙酸三乙酯溶液中逐滴加入2-丁酮，可很好的制備3-甲基-2-戊烯酸乙酯，再經(jīng)水解制得3-甲基-2-戊烯酸(圖2)。

圖1 L. Lombardo等報(bào)道的3-甲基-2-戊烯酸合成路線

圖2 擬改進(jìn)的3-甲基-2-戊烯酸合成路線

1 材料與方法

1.1 材料與試劑 見(jiàn)表1。

表1 原料與試劑

1.2 儀器設(shè)備

Agilent 1100 ESI-MS液質(zhì)聯(lián)用儀，美國(guó)Agilent公司；Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀(四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)，Acetone-d6為溶劑)，德國(guó)Bruker公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)的制備

50 ml無(wú)水THF加入到100 ml圓底燒瓶中，冷卻至0 °C后，緩慢加入 NaH (2.0 g, 50 mmol, 1.0 eq) (60% 懸浮于煤油中)，充分?jǐn)嚢柘?，逐滴滴加磷?；宜崛阴 ( 9.96 ml, 50 mmol, 1.0 eq )，滴加完畢后，于0°C反應(yīng)1 h，直至無(wú)氣泡產(chǎn)生，隨后于0 °C逐滴加入2-丁酮B (4.48 ml, 50 mmol, 1 eq)，滴加完畢，攪拌反應(yīng)3 h，緩慢加入飽和的NH4Cl溶液，溶液冷卻后，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，飽和食鹽水水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得淡黃色油狀液體C。無(wú)需純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2.2 (E)-3-甲基-2-戊烯酸(D)的制備

將上述油狀液體C置于100 ml圓底燒瓶中，加入30 ml甲醇溶解，隨后加入30 ml 2 M的KOH溶液 (3.367 g, 60 mmol, 1.2 eq)，反應(yīng)混合液加熱回流過(guò)夜。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓濃縮至較少體積，冷卻至0 °C，1 N的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相合并，飽和食鹽水水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，用PE∶EA = 5∶1進(jìn)行快速柱純化，最終得D為淡黃色油狀物2.40 g，兩步得到純品的收率為42.1%。

3 結(jié)果和討論

3.1 (E)-3-甲基-2-戊烯酸(D)的表征

3.2 3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)合成條件的優(yōu)化

為了得到最優(yōu)收率，我們對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所使用的堿催化劑、溶劑以及實(shí)驗(yàn)溫度進(jìn)行了一些列篩選，結(jié)果如下表(表 2)所示。

表2 反應(yīng)因素對(duì)C收率的影響

如表2所示，3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)反應(yīng)條件優(yōu)化。首先考察了不同的堿性催化劑的影響，我們分別用 NaH 和 EtONa 作為反應(yīng)催化劑，NaH反應(yīng)產(chǎn)率明顯高于EtONa；繼續(xù)考察了反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響，反應(yīng)溫度為0 ℃產(chǎn)品時(shí)收率最好；此外，我們對(duì)溶劑體系也進(jìn)行了考察，分別用 CH3OH、CH3CN和THF作溶劑，溫度控制在最佳溫度0 ℃，以THF 做溶劑產(chǎn)率最高，為42.1%。在表2最佳反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上(反應(yīng)序號(hào)3)，我們又對(duì)所加反應(yīng)原料磷?；宜崛阴ァ?-丁酮的比值(當(dāng)量的比值)進(jìn)行篩選(表3)，以達(dá)到最佳合成條件為目的。

表3 原料比值對(duì)C收率的影響

如表3所示，當(dāng)兩種原料當(dāng)量比值不為1時(shí)，產(chǎn)品C的收率會(huì)明顯上升。從收率及原料價(jià)格綜合考慮，我們選擇原料磷酰基乙酸三乙酯∶2-丁酮的當(dāng)量比值為1∶2的反應(yīng)條件，產(chǎn)率為73.6%。

圖3 1H NMR(400MHz, Acetone-d6)

4 結(jié) 論

本研究對(duì)3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化，當(dāng)所加原料磷?；宜崛阴ィ?-丁酮為1∶1時(shí)，以 THF 為溶劑，選擇NaH為堿性催化劑，反應(yīng)溫度為0 ℃ ，3-甲基-2-戊烯酸乙酯產(chǎn)率最高，為42.1%。以此為基礎(chǔ)，對(duì)原料當(dāng)量比值進(jìn)行篩選，從原料的價(jià)格和產(chǎn)品收率綜合考慮，最終選擇的原料當(dāng)量比值為1∶2(磷?；宜崛阴ァ?-丁酮)，此時(shí)產(chǎn)品收率為73.6%。

本研究以?xún)r(jià)格較便宜的氫化鈉代替文獻(xiàn)報(bào)道中的價(jià)格昂貴的丁基鋰，在0 °C下得到3-甲基-2-戊烯酸乙酯，再經(jīng)水解制得3-甲基-2-戊烯酸。探索了一條新的(E)3-甲基-2-戊烯酸合成方法，同時(shí)該方法避免了稀有金屬催化劑的使用，具有合成成本低、合成條件溫和易控制等優(yōu)點(diǎn)，為后期(E)-3-甲基-2-戊烯酸工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

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