黎慶 姚遠(yuǎn) 曾祥燕

【摘要】本文主要介紹了一種普伐他汀雜質(zhì)的合成方法。以普伐他汀內(nèi)酯為原料，經(jīng)過氧化、開環(huán)、消除、異構(gòu)化，得到了純度較高的普伐他汀雜質(zhì)G，可以作為對(duì)照品使用。

【關(guān)鍵詞】普伐他汀 雜質(zhì) 合成

一、前言

隨著人們生活水平的提高，高血脂患者越來越多。高血脂是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，是心腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。它發(fā)病隱匿，大多沒有臨床癥狀，故稱為“隱形殺手”。

普伐他汀是治療高血脂的主要藥物之一，目前原料藥的生產(chǎn)主要是通過生物發(fā)酵的方法。在原料藥的生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生多種雜質(zhì)，它們影響普伐他汀的質(zhì)量。因此，對(duì)普伐他汀雜質(zhì)的研究有非常重要的意義。本文主要研究了普伐他汀雜質(zhì)G（日本藥典代號(hào)）的合成，其結(jié)構(gòu)如下。

本文以普伐他汀內(nèi)酯（化合物A）為起始原料，經(jīng)歷氧化、開環(huán)、消除、異構(gòu)化，得到普伐他汀雜質(zhì)G（化合物D），合成路線如下：

二、實(shí)驗(yàn)部分

（一）中間體化合物B的合成

在一三口瓶中加入120 ml二氯甲烷，加入4A分子篩，加入3.7g沙瑞特（Sarrett）試劑，冰浴下攪拌，呈懸浮狀。冷卻到0-5℃后，把2.5g普伐他汀內(nèi)酯（化合物A）溶于40m]二氯甲烷，加入反應(yīng)瓶中，加完后室溫下反應(yīng)1h。TLC監(jiān)測反應(yīng)，展開劑DcM/MeOH為10：1。

TLC監(jiān)測原料剩余較少后，停止反應(yīng)。硅藻土過濾，減壓蒸干溶劑，得粗品1.05g。200-300目硅膠柱層析，1%-6%的MeOH/DcM淋洗得產(chǎn)品435mg。

（二）普伐他汀雜質(zhì)G（化合物D）的合成

350mg化合物B溶于8ml乙腈中，在冰浴下攪拌，加入6ml0.1NNaOH，不斷補(bǔ)加0.1NNaOH保持pH為8-9，TLC監(jiān)測化合物B消失，生成中間體化合物C，展開劑DCM/MeOH為10：1，繼續(xù)補(bǔ)加0.1NNaOH至化合物C消失。HPLC監(jiān)測至化合物C完全消失。

反應(yīng)完成后，減壓蒸干溶劑。用C18填料裝柱，5%甲醇水溶液平衡2個(gè)柱體積，10%甲醇水溶液淋洗，HPLC判斷收集起點(diǎn)和終點(diǎn)，濃縮，得化合物D183 mg，收率84%，純度99%。

（三）HPLC分析條件

色譜柱：Waters Novapak C18 column；柱溫：30℃；流動(dòng)相：乙腈/0.1%的磷酸溶液19/81；流速：1.3 ml/min；檢測波長：210 nm.普伐他汀雜質(zhì)G（化合物D）的保留時(shí)間約為7min.

三、結(jié)果與討論

（一）中間體化合物B的合成

原料化合物A無法反應(yīng)完全，產(chǎn)率較低。4 A分子篩起到分散作用，減少后處理的麻煩。

（二）普伐他汀雜質(zhì)G（化合物D）的合成

反應(yīng)過程中需不斷補(bǔ)加0.1N NaOH溶液，保持pH為8-9直至反應(yīng)完成。作為對(duì)照品，純度要求較高，因此此采用C18為填料柱層析純化。最終產(chǎn)品和對(duì)照品在HPLC上保留時(shí)間一致，純度達(dá)到99%。

四、小結(jié)

本文以普伐他汀內(nèi)酯為原料，經(jīng)過氧化、開環(huán)、消除、異構(gòu)化等步驟合成了純度較高的普伐他汀雜質(zhì)G，可以作為對(duì)照品使用。

參考文獻(xiàn)：

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