， ，首玉， ， (荊州市中心醫(yī)院婦產科，湖北 荊州434020)

外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)是臨床上常見的一種婦科炎癥性疾病，主要癥狀為外陰搔癢、灼痛，具有病情遷延、反復發(fā)作等特點，嚴重時可導致腰腹部疼痛感、黏膜充血性水腫等，嚴重影響患者的生活及工作[1]。目前，藥物治療是難治性VVC常用的方法，其中氟康唑可有效促進假絲酵母菌凋亡而發(fā)揮治療作用，但臨床上氟康唑給藥方法主要有單次和多次鞏固給藥，不同給藥方法對患者的功效也不相同，且尚無統(tǒng)一標準[2-3]。對此，本研究通過分別給予難治性VVC患者氟康唑兩種給藥治療(單次和多次鞏固給藥)，并比較二者的治療療效及安全性，為氟康唑給藥方法的選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2017年1月本院收治的難治性VVC患者200例，納入標準：①經(jīng)臨床癥狀、病史、血尿常規(guī)、婦科檢查、實驗室檢查等證實為難治性VVC[4]；②有陰道瘙癢感、腰腹部疼痛感、陰道分泌物、黏膜充血性水腫等臨床癥狀、陰道分泌物培養(yǎng)為假絲酵母菌陽性且VVC評分大于6分；③年齡18～60歲、無精神病病史。排除標準：①治療前1個月有抗生素、抗霉菌性藥物、激素等藥物治療史；②有氟康唑過敏史；③有心、肝、腎等嚴重性疾病；④合并其他急慢性感染性疾病或糖尿病。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為單次組和鞏固組，每組100例，單次組：年齡18～56歲，體質量指數(shù)18.23～27.84 kg/m2，病程0.5～6個月。鞏固組：年齡18～58歲，體質量指數(shù)18.17～27.92 kg/m2，病程0.5～6個月。2組患者在年齡、婚姻狀況、體質量指數(shù)、病程、VVC評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批且通過，患者簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較(n=100)

1.2 方法

2組患者均給予常規(guī)抗炎、水電解質平衡、消腫等基礎對癥治療，以有效改善患者的各項身體指標。單次組患者給予150 mg氟康唑，單次口服治療；鞏固組患者給予150 mg氟康唑鞏固口服治療，1次/天，連續(xù)3 d，下次月經(jīng)干凈后再給藥1次。2組患者治療期間禁止性生活、勤換內褲、保持外陰清潔、禁食辛辣等刺激性食物等，嚴密監(jiān)控2組患者的治療過程，對于出現(xiàn)不良反應的患者，及時對癥處理，以減少并發(fā)癥的發(fā)生，并確?；颊叩纳w征維持在穩(wěn)定狀態(tài)，在用藥結束后7～14 d進行隨訪，共隨訪12～16個月、平均(14.52±1.85)個月。

1.3 觀察指標和標準

觀察2組患者用藥后下次月經(jīng)干凈后1周的臨床癥狀和體征，監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，留取標本并送真菌涂片及真菌培養(yǎng)，比較臨床癥狀緩解時間、治療療效、不良反應、復發(fā)情況。①臨床癥狀緩解時間：觀察和記錄患者治療期間陰道瘙癢感、腰腹部疼痛感、陰道分泌物、黏膜充血性水腫等臨床癥狀緩解時間。②治療療效[5]：治療結束后下次月經(jīng)干凈后觀察臨床癥狀、復查真菌學和婦科檢查等，臨床癥狀消失、婦科檢查陰道壁光滑、真菌學檢查陰性為治愈。臨床癥狀明顯緩解、陰道有輕微紅腫、真菌學檢查陰性為顯效；臨床癥狀基本緩解但陰道有紅腫、有不適感、真菌學檢查可陽性或陰性為有效；臨床癥狀無緩解、陰道分泌物病原菌陽性為無效。治療有效率=(治愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%；③不良反應：觀察和記錄患者治療期間惡心、頭痛、頭昏、腹痛等反應的發(fā)生情況。④復發(fā)：通過電話、復診等方式隨訪12個月，于復診時再度確診為難治性VVC，即患者自覺外陰陰道部劇烈瘙癢，陰道分泌物增多，帶下黏稠似奶酪樣，外陰陰道水腫發(fā)紅且其上可見乳白色的薄膜，陰道分泌物直接鏡檢可以找到典型的念珠菌絲及其芽胞。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 2組患者臨床癥狀緩解時間比較

單次組和鞏固組臨床癥狀緩解時間基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者臨床癥狀緩解時間比較(n=100，d)

2.2 2組患者療效比較

單次組和鞏固組治療有效率基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者療效比較(n=100)

2.3 2組患者不良反應比較

單次組和鞏固組不良反應發(fā)生率基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應比較[n=100，例(%)]

2.4 2組患者復發(fā)比較

隨訪12個月，鞏固組復發(fā)率為2.08%(2/96)，明顯低于單次組的10.64%(10/94)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.875，P=0.018)，見圖1。

圖1 2組患者復發(fā)率比較

3 討論

VVC的病原菌主要是以白假絲酵母菌為主的酵母菌，10%～20%非孕婦女、30%孕婦的陰道中有此菌寄生，當全身及陰道局部免疫異常時，可使其大量繁殖可引發(fā)嚴重的陰道炎癥，依據(jù)VVC臨床癥狀進行評分，大于6分為難治性VVC[6-7]。目前，根據(jù)《外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)診治規(guī)范修訂稿》，難治性VVC治療原則為首選咪唑類抗真菌藥物治療，其中氟康唑是常用的咪唑類廣譜抗真菌藥物，對真菌依賴的細胞色素P-450酶具有高度選擇性，可在體液和組織中分布廣泛而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成，最終促使真菌死亡[4，8]。

氟康唑口服吸收性較強，其血漿濃度可達到同劑量藥物靜脈給藥后濃度的90%以上，1～2 h即可達到血漿峰濃度，其常用治療方案為150 mg氟康唑單次口服治療，在治療VVC中，具有良好的臨床療效[9-10]。但也有研究顯示，隨著近年來廣譜抗生素、激素等藥物的廣泛使用，部分病原菌已出現(xiàn)耐藥性，單次給藥的治療效果存在個體差異，部分患者療效欠佳[11-12]。有研究顯示，通過氟康唑多次給藥治療VVC，可有效維持氟康唑對念珠菌屬的抑制活性，從而達良好的治療療效[13-14]。但也有研究顯示，并非劑量越大、療程越長，療效會越好，長期、大量使用氟康唑容易產生耐藥，從而影響治療療效[15-16]。

目前氟康唑單次和多次鞏固給藥的療效比較資料較少，本研究通過兩種給藥方式(單次和多次鞏固給藥)治療難治性VVC，結果顯示，2組陰道瘙癢感、腰腹部疼痛感、陰道分泌物、黏膜充血性水腫緩解時間基本相同，表明氟康唑鞏固給藥治療未明顯增加患者的治療療效。這可能是由于氟康唑口服吸收性較強、達到血漿峰濃度較短、維持藥物濃度時間較長，因此其在單次和多次鞏固給藥后，均能夠在較短時間內發(fā)揮其抗真菌的作用，能夠有效破壞酵母菌細胞壁的完整性而達到治療作用，從而能夠有效緩解患者的臨床癥狀。本研究中單次組和鞏固組治療有效率基本相同，此結果與既往的研究結果一致[17-18]。此外，氟康唑的不良反應多以腹痛、惡心等胃腸道反應為主，偶有發(fā)生肝酶升高，藥物經(jīng)腎排泄。本研究中，單次組和鞏固組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，主要的不良反應為惡心、頭痛、頭昏、腹痛等，且在停藥后逐漸自行緩解，提示氟康唑單次給藥和鞏固給藥治療難治性VVC均具有良好的安全性，但是在治療過程中，仍應注意肝腎功，尤其是與其他藥物如利福平、茶堿等合用時，需注意血藥濃度改變。

本組患者隨訪12個月，鞏固組復發(fā)率為2.08%，明顯低于單次組的10.64%，此結果與雷蕾、Hosseinzadeh等[19-20]研究一致，表明與單次給藥比較，氟康唑鞏固給藥治療能夠有效減少難治性VVC患者的復發(fā)。這可能是由于單次服用氟康唑后可在組織與陰道分泌物中維持治療濃度72～96 h，其藥效維持時間較短，易導致并未清除念珠菌，但陰道環(huán)境改變時存留黏膜的念珠菌會迅速繁殖，從而出現(xiàn)復發(fā)。本研究多次鞏固給藥治療中，連用3 d后，下次月經(jīng)干凈后再給藥1次，能夠有效延長氟康唑的維持治療濃度，有利于確保治療效果而降低患者復發(fā)率，且該給藥方法為非長期持續(xù)性用藥，有利于避免長期大量的使用氟康唑而產生耐藥或引起患者依從性降低，提示臨床上也應根據(jù)患者實際情況調整用藥時間以確保治療效果。

抗真菌類藥物并非療程越長，劑量越大，療效會越好，長期大量的使用氟康唑易產生耐藥，且患者依從性會降低，與單次給藥比較，氟康唑鞏固給藥治療難治性VVC也具有良好的療效和安全性，并能夠有效減少患者的復發(fā)。如再發(fā)，可根據(jù)患者實際情況調整用藥時間，確保治療效果可以適當在月經(jīng)前或月經(jīng)后鞏固1～2個療程，同時應重視尋找并去除好發(fā)因素。綜上所述，氟康唑鞏固給藥的療效顯著，療程短具有一定的優(yōu)越性，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 潘麗英,金 枝.氟康唑片和克霉唑陰道片聯(lián)合治療復雜性VVC效果觀察[J].中國實用醫(yī)藥,2017,12(18):124-126.

[2] 朱屹峰,陳麗紅.克霉唑聯(lián)合氟康唑治療復發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病的療效觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育,2015,7(4):225-226.doi:10.3969/j.issn.1674-9308.2015.04.194.

[3] Theill L,Dudiuk C,Morano S,et al.Prevalence and antifungal susceptibility of Candida albicans and its related species Candida dubliniensis and Candida africana isolated from vulvovaginal samples in a hospital of Argenlina[J].Rev Argent Microbiol,2016,48(1):43-49.doi:10.1016/j.ram.2015.10.003.

[4] 劉朝暉,廖秦平.外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)診治規(guī)范修訂稿[J].中國實用婦科與產科雜志,2012,28(6):401-402.

[5] Ajay S,Joanne L,Susan JH,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluconazole for cryptococcal meningoencephalitis:implications for antifungal therapy and in vitro susceptibility breakpoints[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(6):2793-2800.doi:10.1128/AAC.00216-13.

[6] 劉 櫻,曹緒蘭.氟康唑聯(lián)合克霉唑治療外陰陰道假絲酵母菌病的臨床分析[J].藥品評價,2016,13(17):18-19.doi:10.3969/j.issn.1672-2809.2016.17.005.

[7] Martinez RC,Franceschini SA,Patta MC,et al.Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic LactobaciUus rh-amnosus GR-1 and Lactobaeillus reuteri RC-14[J].Lett Appl Microbi-o1,2013(48):269-274.doi:10.1111/j.1472-765X.2008.02477.x.

[8] 何永清.氟康唑在復發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎中的療效及安全性研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2013,23(9):2184-2185.

[9] 姚敏玲,邱振英,邱惠玲.三種療法在治療復發(fā)性念珠菌性外陰陰道炎的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2014,8(12):129-130.

[10] Pardis H,Atallah G,Freshteh D,et al.A comparative study of vaginal estrogen cream and sustained-release estradiol vaginal tablet (Vagifem) in the treatment of atrophic vaginitis in Isfahan,Iran in 2010-2012[J].J Res Med Sci,2015,20(12):1160-1165.doi:10.4103/1735-1995.172983.

[11] 種壽芳.伊曲康唑、氟康唑與陰道局部用藥治療復發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎的療效觀察[J].實用婦科內分泌電子雜志,2015,2(11):59-60.

[12] Roxana P,Abbas R,Fereshteh M,et al.Impact of health-promoting educational intervention on lifestyle(nutrition behaviors,physical activity and mental health)related to vaginal health among reproductive-aged women with vaginitis[J].Iran Red Crescent Med J,2016,18(10):e37698.doi:10.5812/ircmj.37698.eCollection 2016 Oct.

[13] 楊建新.兩種鞏固治療方法對復發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病的效果比較[J].中國計劃生育和婦產科,2017,9(6):66-68.doi:10.3969/j.issn.1674-4020.2017.06.19.

[14] Peters BM,Palmer GE,Nash AK,et al.Fungal morphogenetic pathways are required for the hallmark inflammatory response during candida albicans vaginitis[J].Infect Immun,2014,82(2):532-543.doi:10.1128/IAI.01417-13.

[15] 李麗平.復發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病治療方案及療程的研究分析[J].航空航天醫(yī)學雜志,2015,26(5):554-555.doi:10.3969/j.issn.2095-1434.2015.05.020.

[16] Parsapure R,Rahimifomshani A,Majlessi F,et al.Impact of heahh-promoting educational intervention on lifestyle(nutrition behaviors,physical activity and mental health) related to vaginal health among reproductive-aged women with vaginitis[J].Iran Red Crescent Med J,2016,18(10):e37698.doi:10.5812/ircmj.37698.eCollection 2016 Oct.

[17] 林素婷.氟康唑單次給藥與強化給藥治療重度外陰陰道假絲酵母菌病的療效對比[J].中國醫(yī)藥指南,2017,15(32):82-83.

[18] Rossi S,Vigani B,Puccio A,et al.Chitosan ascorbate nanoparticles for the vaginal delivery of antibiotic drugs in atrophic vaginitis[J].Mar Drugs,2017,15(10)E319.doi:10.3390/md15100319.

[19] 雷 蕾.臭氧聯(lián)合氟康唑對外陰陰道假絲酵母菌病患者的近遠期療效及安全性[J].中國醫(yī)藥,2017,12(9):1399-1402.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4777.2017.09.032.

[20] Hosseinzadeh P,Ghahiri A,Daneshmand F,et al.A comparative study of vaginal estrogen cream and sustained-release estradiol vaginal tablet(Vagifem) in the treatment of atrophic vaginitis in Isfahan,Iran in 2010-2012[J].J Res Med Sci,2015,20(12):1160-1165.doi:10.4103/1735-1995.172983.