林達(dá)義 沈綠瑛 林聰猛 郭孟賢

【摘要】 目的：探討FCR方案對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者治療效果的影響。方法：選取2012年1月-2014年6月筆者所在科室收治的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者60例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組給予FC方案治療（氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺），觀察組給予FCR方案治療（氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗），比較兩組治療效果、無(wú)進(jìn)展生存期及應(yīng)用安全性。結(jié)果：觀察組完全緩解（CR）率（46.67%）和總體生存率（90.00%）均高于對(duì)照組完全緩解率（20.00%）和總體生存率（43.33%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組無(wú)進(jìn)展生存期為（21.8±1.7）個(gè)月，高于對(duì)照組的（13.3±1.6）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：FCR治療方案可有效提升患者治療療效、無(wú)進(jìn)展生存期，臨床應(yīng)用安全性高，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 慢性淋巴細(xì)胞白血病； FCR方案； 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.070 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）07-0148-03

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是以成熟B淋巴細(xì)胞增殖為特點(diǎn)，受損細(xì)胞凋亡及腫瘤細(xì)胞生存期延長(zhǎng)為主要發(fā)病機(jī)制的一種疾病。CLL在歐美國(guó)家發(fā)病率相對(duì)較高，近年其在我國(guó)的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)[1]。本病主要的病理改變是對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制及細(xì)胞周期性的阻滯，疾病發(fā)展主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞在骨髓、淋巴結(jié)、外周血及脾臟的聚集。氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺（FC方案）作為CLL治療的主要方案，可明顯改善患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，取得顯著治療效果。近年來(lái)，F(xiàn)CR治療方案的應(yīng)用亦取得顯著療效，受到廣大醫(yī)療界學(xué)者的關(guān)注。本文旨在探討FCR方案治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2014年6月在筆者所在科室接受治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者60例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制定的慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）血清肌酐清除率≥60 ml/min；（3）血清總膽紅素≤2 mg/dl；（4）中性粒細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L；（5）肝腎功無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前伴有其他血液系統(tǒng)疾??；（2）患者曾接受過(guò)造血干細(xì)胞移植或者抗體治療；（3）伴有嚴(yán)重的心、腦、肝腎等原發(fā)性疾病的患者；（4）患有侵襲性的B細(xì)胞腫瘤；（5）患其他惡性疾病，生存期較短患者。對(duì)照組中男17例，女13例，年齡45～61歲，平均（52.5±1.7）歲，病程2～11年，平均（6.2±1.2）年；觀察組中男18例，女12例，年齡46～62歲，平均（52.8±1.9）歲，病程1～11年，平均（6.3±1.5）年。所有患者均符合臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予保肝、利尿、堿化、水化等措施，并注意檢測(cè)患者的心電圖，肝腎功等變化，同時(shí)于療程第1～3天給予氟達(dá)拉濱（先靈藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100105，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20100218）25 mg/m2，環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology Gmbh；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110407）250 mg/m2靜脈注射。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，于第1天加用利妥昔單抗注射液（F.Hoffmann-La Roche Ltd；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20080053）375 mg/m2靜滴，于第2個(gè)療程起增至500 mg/m2，靜滴前30 min內(nèi)給予地塞米松（天津金耀藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H4202019）10 mg靜脈注射和非那根（上海禾豐制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021490）25 mg肌內(nèi)注射，防止過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

以28 d為1個(gè)療程，患者至少接受3個(gè)或以上的療程。骨髓抑制期中性粒細(xì)胞<0.5×109/L給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，Hb<70 g/L或PLT<20×109/L，輸注輻照后的紅細(xì)胞或機(jī)采血小板懸液。3個(gè)療程后檢測(cè)CD5、CD20、CD23等，如未轉(zhuǎn)陰則繼續(xù)治療至6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后隨訪觀察24個(gè)月，比較兩組患者：（1）總體生存率、完全緩解率及無(wú)進(jìn)展生存期；（2）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究數(shù)據(jù)均由SPSS 17.0處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組無(wú)進(jìn)展生存期為（21.8±1.7）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（13.3±1.6）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.943，P=0.000）。觀察組總體生存率為90.00%，完全緩解率為46.67%，均高于對(duì)照組的90.00%、20.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)寒戰(zhàn)3例、惡心嘔吐2例、發(fā)熱3例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為43.33%（13/30）。對(duì)照組出現(xiàn)寒戰(zhàn)4例、惡心嘔吐3例、發(fā)熱2例、感染1例、骨髓抑制4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為46.67%（14/30）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種具有臨床特異性并且相對(duì)惰性的B細(xì)胞腫瘤，在歐美國(guó)家其發(fā)病率較高，并且多發(fā)生于老年人群，隨著我國(guó)老齡化的加快及生活習(xí)慣的改變，我國(guó)近年發(fā)病率也出現(xiàn)增高態(tài)勢(shì)。由于近年來(lái)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和新藥的不斷研制和應(yīng)用，CLL的治療和預(yù)后都有了很大的進(jìn)步和進(jìn)展[3]。其是一種原發(fā)于造血組織的惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞為單克隆的B淋巴細(xì)胞，形態(tài)類似正常成熟的小淋巴細(xì)胞，蓄積于血液、骨髓及淋巴組織中。CLL早期多無(wú)癥狀，常常因?yàn)闊o(wú)痛性的淋巴結(jié)腫大或者不明原因的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的增高而就診，患者多有全身輕度的乏力，一旦進(jìn)入進(jìn)展期，則會(huì)出現(xiàn)體重的減輕、反復(fù)的感染出血甚至貧血的癥狀，由于本病患者多為老年人，因此常因合并心腦血管、肺部疾病等慢性疾病而導(dǎo)致病情的快速惡化[4]。CLL常見(jiàn)的并發(fā)癥是免疫缺陷及免疫系統(tǒng)的紊亂，如條件致病性病原體的感染和自身免疫性疾病和繼發(fā)性腫瘤。

CLL的治療要求毒性小，有效減輕腫瘤的負(fù)荷，改善患者的癥狀，并盡可能提高完全緩解率，清除微小殘留病灶，其主要的治療手段有藥物治療、造血干細(xì)胞移植及放射治療等，而藥物治療是常用的方法。藥物治療主要包括單藥化療、聯(lián)合化療和化學(xué)免疫治療及靶向治療。一般來(lái)說(shuō)CLL是一種惰性疾病，其中位生存10年左右，而目前采取提高患者的治療反應(yīng)和延長(zhǎng)生存的藥物成為今后CLL治療的一種新趨勢(shì)。氟達(dá)拉濱是嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化產(chǎn)生抑制核糖核酸還原酶的代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物可以抑制DNA的和蛋白質(zhì)的合成，可以導(dǎo)致廣泛的DNA斷裂和細(xì)胞的凋亡，多項(xiàng)研究顯示氟達(dá)拉濱對(duì)于靜止期和增殖期的淋巴細(xì)胞均有殺傷的作用[5-6]。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，能夠與DNA雙螺旋鏈交聯(lián)而使DNA合成受阻，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺滅。研究顯示傳統(tǒng)的氟達(dá)拉濱合環(huán)磷酰胺治療CLL，患者CR率較高，同時(shí)其不良反應(yīng)患者一般可耐受，但是患者總的生存期并無(wú)明顯改善[7-9]。利妥昔單抗是人-鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，其可通過(guò)抗體依賴性的細(xì)胞殺傷，補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞殺傷、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化學(xué)增敏作用實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果。由于CLL患者血液循環(huán)中游離CD20抗原濃度頗高，對(duì)利妥昔單抗注射液具有中和作用，從而降低藥物療效，因此FCR方案中第2個(gè)療程起將利妥昔單抗提高到500 mg/m2，以保證其作用效果[10-11]。體外研究證實(shí)氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗聯(lián)合具有協(xié)同作用，氟達(dá)拉濱可以下調(diào)CLL細(xì)胞膜表面補(bǔ)體抑制蛋白CD46、CD55、CD59的表達(dá)水平，使CLL對(duì)利妥昔單抗作用更加敏感，同時(shí)利妥昔單抗還可以下調(diào)IL-10和BCL-2，使CLL細(xì)胞對(duì)氟達(dá)拉濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感[12]。藥物相互作用，可有效提升臨床治療療效。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)研究表明FCR方案臨床療效更佳，可有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，臨床應(yīng)用安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-08-29）