徐紅令 余化霖○☆

抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)厭世、絕望、認(rèn)知障礙、幻覺(jué)、妄想、并伴有自殺企圖和自殺行為，嚴(yán)重危害健康,患病率可達(dá)15%至20%[1],復(fù)發(fā)率高達(dá)30%至40%[1]。其中，至少對(duì)兩種依從性好的藥物經(jīng)正規(guī)治療后仍然無(wú)效，稱之為難治性抑郁癥[2]（treatment-resistant depression,TRD)。 TRD 除藥物治療外還有很多療法，但大多效果有限，易復(fù)發(fā)，有效緩解率差。腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，國(guó)內(nèi)外在DBS治療TRD領(lǐng)域有新的研究和進(jìn)展，本文主要對(duì)靶點(diǎn)及參數(shù)、療效、不良反應(yīng)方面加以敘述。

1 概述

DBS是通過(guò)立體定向技術(shù)將刺激電極植入腦深部神經(jīng)核團(tuán)或特定部位并進(jìn)行高頻電刺激，從而治療某些神經(jīng)、精神疾病方法，它具有微創(chuàng)、神經(jīng)核團(tuán)非破壞性、可逆、可調(diào)節(jié)等特點(diǎn)[8]。對(duì)TRD治療機(jī)制可能是DBS調(diào)節(jié)靶區(qū)代謝功能、降低高反應(yīng)、增加快感[4],調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)遞質(zhì)、炎癥介質(zhì)濃度[5-6],調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能、興奮性[7],達(dá)到抗抑郁效果。DBS治療TRD療效評(píng)估量表很多，運(yùn)用較多的主要有漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression,HRSD)評(píng)分和蒙哥馬利-艾森貝格（Montgomery-Asberg Rating Scale for Depression，MARSD）抑郁量表評(píng)分，以治療后抑郁評(píng)分降至8～10分為緩解，較基線下降50%以上稱應(yīng)答，無(wú)效為無(wú)應(yīng)答[1,8]。

2 靶點(diǎn)及刺激參數(shù)

2.1 靶點(diǎn)的選擇 胼胝體扣帶回 （subcallosal cingulate gyrus，SCG）是目前研究最多的靶目標(biāo)，研究報(bào)告超過(guò)10個(gè)，從報(bào)告最早的MAYBERG等[9]對(duì)6例TRD患者進(jìn)行研究，刺激部位為Brodemann分區(qū)25區(qū)的白質(zhì)纖維束，單觸點(diǎn)，電壓4V，6個(gè)月后，4例患者抑郁癥狀緩解(HRSD-17＜8分)，臨床整體印象嚴(yán)重度量表（clinical global impression-severity scale，CGI-S）評(píng)分35%改善，緩解明顯。后來(lái)KENNEDY[10]等采用此靶點(diǎn)，病例數(shù)達(dá)2O例，治療1個(gè)月后，HRSD-17評(píng)分降低，隨訪 3～6年，患者抑郁癥狀明顯改善，其他[11,12,13]見表 1。

伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）作為目標(biāo)靶點(diǎn)研究是源于它被當(dāng)為“人類獎(jiǎng)勵(lì)中樞”,抑郁癥患者伏隔核功能失調(diào)，參與該病的發(fā)病機(jī)制。BEWERNICK BH等[14]對(duì)11例TRD患者伏隔核進(jìn)行DBS的研究，隨訪1至4年，顯示的DBS治療可顯著減輕患者抑郁及焦慮癥狀，同時(shí)可減少SCG及前額區(qū)腦代謝，緩解率達(dá)到54.4%。我國(guó)唐都醫(yī)院開展兩例NAcc-DBS，1例有效[17]。

MALONE等[19]將17例TRD患者的腹側(cè)內(nèi)囊／腹側(cè)紋狀體（ventral internal capsule／ventral striatum，VC／VS）作為DBS靶點(diǎn)，其中3例患者在治療1個(gè)月時(shí)癥狀減輕，3個(gè)月時(shí)共有8例患者療效顯著，在14～67個(gè)月的隨訪過(guò)程中，大多數(shù)TRD患者對(duì)VC／VS—DBS為靶標(biāo)的治療都有較好的耐受性，漢密爾頓應(yīng)答率71%，緩解率35%。

前腦內(nèi)側(cè)束（medial forebrain bundle，MFB）涉及動(dòng)機(jī)行為、情緒調(diào)節(jié)和抗抑郁反應(yīng)，MFB分支 （slMFB）與TRD發(fā)病機(jī)制相關(guān)。SCHLAEPFER等[21]給7例患者實(shí)施slMFB—DBS，隨訪3～8月，蒙哥馬利 MADRS量表評(píng)分應(yīng)答6人，緩解4人。此靶點(diǎn)抑郁改善較快，效果趨于穩(wěn)定，近些年研究較多[22-23]。

以上四個(gè)靶點(diǎn)研究較多，療效確卻，已經(jīng)有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表支持，但研究多為開放標(biāo)簽性研究，療效論證力度存在偏倚因素，詳細(xì)情況見表1（未全部統(tǒng)計(jì)）。其他靶點(diǎn)還有：內(nèi)囊前肢/終紋床核[24]（anterior limb of internal capsul/bed nucleus of the stria terminalis， IC/BST）、 外 側(cè) 僵 核[25]（lateral habenular nucleus,LHN）、丘腦下腳[24,26]（inferior peduncle of thalanmus,ITP）。這三個(gè)可能的靶點(diǎn)目前病例數(shù)較少，存在偶然性，運(yùn)用價(jià)值不確切，BST、ITP還用于強(qiáng)迫癥治療，提示TRD或許與強(qiáng)迫癥控制環(huán)路存在重疊可能，某些靶點(diǎn)可能有多重情緒調(diào)節(jié)功能。

2.2 刺激參數(shù)選擇 刺激參數(shù)差異可能帶來(lái)不同的效果，目前沒(méi)有證據(jù)支持最佳參數(shù)選擇。一項(xiàng)關(guān)于SCG低頻與高頻刺激的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，高頻治療與低頻治療在降低抑郁得分上差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義，術(shù)后電極周圍水腫期呈現(xiàn)短暫緩解，不同頻次刺激均可能有相似的效果[27]。早期腦組織阻抗變化大，可采用恒流模式，但優(yōu)化參數(shù)過(guò)程中多采用恒壓模式。LOZANO等2008年報(bào)告20例SCGDBS，以恒壓（3～5 V），頻率 130HZ，脈寬 90 μs，6 個(gè)月時(shí)應(yīng)答率60%，緩解率35%[12]；2012年他報(bào)告的21例SCGDBS，以恒流 5.2 mA，頻率 128.1HZ，脈寬 93.3 μs，刺激后1、6、12 個(gè)月時(shí)應(yīng)答率分別為 57%、48%、29%[11]，同比 6 個(gè)月時(shí)應(yīng)答比例減少。高頻刺激療效較好，可以分恒頻和變頻，MALONE等[18]用 VC/VS-DBS治療 15例患者，電壓為6.7 V，頻率為 127 Hz，脈寬為 113 μs，應(yīng)答 53.3%，緩解33.3%；他們之后報(bào)告17例采用電壓為2.5～8 V，變頻100～130 Hz，脈寬不定，應(yīng)答 71%，緩解 35.%[19],變頻刺激治療效果較佳。

表1 靶點(diǎn)-參數(shù)-療效 統(tǒng)計(jì)表

3 治療效果

電極植入靶點(diǎn)時(shí)抑郁癥狀的即刻改善，包括情緒改善和眼神交流、健談、警覺(jué)性提高，意識(shí)、興趣、動(dòng)機(jī)改變，這些有助于指導(dǎo)電極植入最優(yōu)化，表現(xiàn)各不一致，不能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期利益[1]。刺激是持續(xù)慢性的。在以SCG作為靶點(diǎn)的治療中，一個(gè)6個(gè)月的雙盲、隨機(jī)、交叉研究[28]，5例 TRD患者術(shù)后經(jīng)過(guò)3個(gè)月的慢性刺激后，完全緩解，被隨機(jī)分配到2個(gè)組分別經(jīng)歷OFF-ON各3個(gè)月和ON-OFF各3個(gè)月的交叉對(duì)照，結(jié)果在主動(dòng)刺激時(shí)，5例患者中4例仍緩解，無(wú)復(fù)發(fā)。假刺激時(shí)有2例緩解，2例復(fù)發(fā)，1例病情惡化。這說(shuō)明了DBS治療TRD是有效的，并且刺激應(yīng)該是持續(xù)的，停止刺激會(huì)導(dǎo)致疾病的惡化或復(fù)發(fā)。刺激療效有可能被夸大，但并非安慰劑效應(yīng)。一項(xiàng)隨機(jī)交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)[20]評(píng)估DBS—VC的療效，對(duì)主動(dòng)和假刺激階段的安慰劑效應(yīng)加以分析，納入研究的25例在優(yōu)化刺激后，經(jīng)排除對(duì)刺激無(wú)反應(yīng)4例，無(wú)法隨機(jī)5例，其余16例抑郁癥狀顯著減少，對(duì)刺激耐受性良好；之后9例進(jìn)入主動(dòng)刺激和7例假刺激的隨機(jī)分組并交叉，結(jié)果主動(dòng)刺激時(shí)HRSD-17平均13.6，顯著低于在假刺激時(shí)23.1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明抑郁癥狀減輕是與DBS主動(dòng)刺激有關(guān)，非安慰劑效應(yīng)。DBS在BST和ITP刺激治療7例[24]中，3年后漢密頓抑郁量表平均減少基線的61%。在最后一次隨訪（36～97個(gè)月，平均63個(gè)月），DBS植入后的漢密頓抑郁量表平均得分10.6與基線相比顯著減少。在隨訪期間，大多數(shù)患者觀察到抑郁癥狀嚴(yán)重程度的波動(dòng)，有自殺病例2例，其余5例為應(yīng)答或緩解，平均一般生活質(zhì)量的享受和滿意度問(wèn)卷（Q-LES-Q）分?jǐn)?shù)從 34.9增加到 56（術(shù)后 21～81個(gè)月）。 在手術(shù)之前，患者平均服用4.7種抗抑郁藥物，最后隨訪時(shí)平均服用了3.4種精神藥物，1例不需要額外的藥物來(lái)維持緩解，1例患者僅使用苯二氮卓艸類藥物治療睡眠困難。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析[30]顯示，DBS應(yīng)用于TRD，30%TRD患者對(duì)其他治療基本無(wú)效，腦深部刺激（DBS）聯(lián)合藥物被認(rèn)為是一種有潛力的治療，DBS通過(guò)靶向的SCG，VC和VS，MFB，和NAcc可顯著緩解抑郁癥狀，應(yīng)答率40%到70%（分析的數(shù)據(jù)分別為1，3,6,12個(gè)月）。SCG趨于改善情緒，MFB抑郁改善進(jìn)步較快，而VC和NAcc和MFB長(zhǎng)期刺激的改善效果更佳。

4 不良反應(yīng)

4.1 刺激使認(rèn)知障礙加重 認(rèn)知障礙包括自罪感、自殺、激越、人格或現(xiàn)實(shí)解體等，治療TRD認(rèn)知障礙本是DBS的一個(gè)任務(wù)，有認(rèn)為刺激可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙加重，導(dǎo)致自殺（多項(xiàng)研究均有報(bào)道DBS治療過(guò)程中自殺而失訪）。一項(xiàng)SCG-DBS對(duì)認(rèn)知能力的影響進(jìn)行了評(píng)估[3]，TRD患者與健康對(duì)照組相比表現(xiàn)較差，但SCG-DBS沒(méi)有神經(jīng)心理功能的惡化，后處理速度和執(zhí)行功能6個(gè)月時(shí)有所改善，1年時(shí)患者認(rèn)知沒(méi)有惡化，自殺動(dòng)機(jī)可能來(lái)源于其他生活事件。相反，SCG與多巴胺能的精神運(yùn)動(dòng)加工的網(wǎng)絡(luò)（如腹側(cè)紋狀體、伏隔核、杏仁核和前額葉皮層）有關(guān)，SCG-DBS治療可使精神運(yùn)動(dòng)遲緩患者嚴(yán)重程度改善，表明SCG-DBS可能有促進(jìn)多巴胺功能作用。相關(guān)研究[24]示沒(méi)有證據(jù)表明IC/BST或ITP刺激的過(guò)程中認(rèn)知功能減退?；颊咭钟舭Y狀改善有賴于神經(jīng)認(rèn)知改善，目前尚不能說(shuō)明認(rèn)知障礙自殺與DBS治療無(wú)關(guān)。

4.2 手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng) DBS手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，主要并發(fā)癥包括出血、感染、顱內(nèi)積氣、癲癇發(fā)作等常見并發(fā)癥。另外還包括異物排斥、植入物的鈣化、術(shù)后切口疼痛、頭痛、瘢痕形成，導(dǎo)線斷裂、電極移位，電池耗盡，設(shè)備故障等[1]。

4.3 刺激相關(guān)不良反應(yīng) 急性刺激相關(guān)包括輕度躁狂、焦慮、緊張、頭暈、出汗、感覺(jué)異常和面部運(yùn)動(dòng)的影響，這些有報(bào)道在VC/VS,NAcc和MFB植入測(cè)試過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)[29],其中以輕度躁狂報(bào)道最多，尤其有雙相情感障礙[1]；其他還有短暫的意識(shí)混亂、情緒改變、睡眠障礙、記憶障礙、食欲、體重增加、性欲增加等[30]。

5 總結(jié)展望

國(guó)外和少部分國(guó)內(nèi)研究表明DBS治療TRD具有潛在和相對(duì)的有效性，電極放置位置和刺激參數(shù)對(duì)臨床療效有影響，DBS具有微侵襲、可調(diào)節(jié)、嚴(yán)重不良反少且發(fā)生率低等特點(diǎn)，開放型研究報(bào)告預(yù)示前景看好，是慢性難治性重度抑郁患者可選擇的一種療法。然而DBS植入組件費(fèi)用高，手術(shù)設(shè)備、技術(shù)要求精良，療效與程控調(diào)節(jié)相關(guān)，并沒(méi)有被大規(guī)模隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)安全、有效，使得研究和治療難以推廣。DBS治療TRD的神經(jīng)生物學(xué)，分子生物學(xué)機(jī)制仍然不清。未來(lái)研究應(yīng)該更多考慮病例同質(zhì)性，納入標(biāo)準(zhǔn)，減少失訪和意外導(dǎo)致的研究中止，詳細(xì)記錄和報(bào)道植入坐標(biāo)、靶點(diǎn)、刺激參數(shù)，電極觸點(diǎn)，刺激模式，提高隨訪頻率，選用統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)量表，尋求效果和治療技術(shù)優(yōu)化，期望國(guó)內(nèi)有更多研究開展。

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