昝桂影 孫 翔 李慶林 劉景根

1. 中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海，201203，中國

2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥，230000，中國

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，西方人一生罹患抑郁癥概率高達(dá)16.9%，抑郁癥每年消耗歐洲國家1%的國內(nèi)生產(chǎn)總值［1］。我國約有超過50%的人處于心理亞健康狀態(tài)［2］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國15歲以上人口中，各類精神疾病患者人數(shù)超過1億人，其中多數(shù)是抑郁癥、自閉癥等精神障礙或心理行為障礙患者［3］，給我國人民的身體健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。由于抑郁癥發(fā)病的復(fù)雜性，現(xiàn)在仍然不清楚抑郁發(fā)病的機(jī)制，探索抑郁發(fā)病的機(jī)制進(jìn)而研發(fā)有效的治療藥物已經(jīng)成為當(dāng)下急需解決的問題。

內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是參與應(yīng)激之后情感和行為反應(yīng)的重要媒介，主要包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽及其受體μ，δ和κ阿片受體。激動(dòng)μ阿片受體和δ阿片受體能夠提升情緒，激動(dòng)κ阿片受體卻會(huì)引起焦躁不安和抑郁樣行為等負(fù)性情緒［4-5］。當(dāng)接受持續(xù)性的神經(jīng)信號(hào)時(shí)，強(qiáng)啡肽由致密突觸囊泡釋放，作用于κ阿片受體。κ阿片受體激活產(chǎn)生負(fù)性情緒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)κ激活參與介導(dǎo)應(yīng)激和抑郁［6］。強(qiáng)啡肽可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮，影響學(xué)習(xí)、認(rèn)知，傷害感受和內(nèi)分泌功能［7-8］。當(dāng)給予κ阿片受體拮抗劑或者當(dāng)κ阿片受體和強(qiáng)啡肽原敲除時(shí)，應(yīng)激引起的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間升高可以被阻斷［9-10］，提示強(qiáng)啡肽/κ阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激引起的抑郁樣行為。這些抗抑郁行為在重復(fù)的應(yīng)激刺激中尤其明顯，說明κ 阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激行為的放大和敏化。

1 強(qiáng)啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)和應(yīng)激

κ阿片受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，主要通過抑制腺苷酸環(huán)化酶及電壓門控鈣通道，激活電壓門控鉀通道降低突觸傳遞。κ阿片受體主要存在三種亞型（κ1、κ2、κ3），廣泛分布于大腦、脊髓和痛覺神經(jīng)元［11］。腦室和系統(tǒng)給予特異性κ阿片受體激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，提示激活中樞κ阿片受體可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。遺憾的是，κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的具體部位目前還沒有細(xì)致的研究。早在1962年，我國藥理學(xué)家鄒岡和張昌紹先生便發(fā)現(xiàn)中央導(dǎo)水管灰質(zhì)是發(fā)揮阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的重要腦區(qū)［12］，Wang等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)（periaqueductal gray，PAG）大量表達(dá)［11］，因此，推測κ阿片受體也有可能通過PAG腦區(qū)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。揭示κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的腦區(qū)，從而研發(fā)該腦區(qū)特異性激活κ阿片受體的藥物，為將來開發(fā)低副作用的鎮(zhèn)痛藥物提供思路。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁的重要因素［13］，急性和慢性應(yīng)激可以激活下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，促 進(jìn) 下 丘腦室旁核的神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotrophin releasing factor，CRF），CRF 促 進(jìn) 垂 體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic-hormone，ACTH）釋放，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)肽在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的釋放。強(qiáng)啡肽信號(hào)通路和HPA軸在應(yīng)激中存在相互協(xié)同作用，CRF和持續(xù)的應(yīng)激環(huán)境引起κ阿片受體在背側(cè)中縫核（dorsal raphe nucleus，DRN），杏 仁 核（amygdala），海 馬（hippocampus），腹 側(cè) 被 蓋 區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的激活。Land等發(fā)現(xiàn)強(qiáng)啡肽基因敲除或者κ阿片受體拮抗可以阻斷CRF引起的煩躁不安，提示κ阿片受體參與調(diào)節(jié)應(yīng)激［14］。應(yīng)激和κ阿片受體激動(dòng)時(shí)，CRF引起的κ阿片受體磷酸化和谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD），膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP） 和 色 氨 酸 羥 化 酶（tryptophan hydroxylase，TPH）產(chǎn)生共定位［14-15］，說明κ阿片受體可能參與調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。

Reyes等發(fā)現(xiàn)杏仁核腦區(qū)CRF和強(qiáng)啡肽可以共定位，提示CRF可能調(diào)控強(qiáng)啡肽的表達(dá)［16］。Bruchas 等發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室給予CRF可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在高架十字迷宮開放臂的時(shí)間，并能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物杏仁核基底外側(cè)核（basal nucleus of the amygdala，BLA）腦區(qū)κ阿片受體激活，腦室給予CRF受體1（corticotropin-releasing factor receptor 1，CRF-R1）拮抗劑可以阻斷 CRF 引起的焦慮行為，而CRF受體2（corticotropin-releasing factor receptor 2，CRF-R2）拮抗劑則不能，BLA 腦區(qū)給予Norbinaltorphimine（norBNI）可以阻斷CRF引起的焦慮行為，提示CRF通過激活CRF-R1激活BLA腦區(qū)κ阿片受體從而引起焦慮行為［17］。

除 CRF-R1受體外，CRF-R2對強(qiáng)啡肽 /κ阿 片受體系統(tǒng)也存在調(diào)控作用［18］，杏仁中央核（central amygdaloid nucleus，CeA） CRF受體激活和急性酒精攝入可以增加CeA腦區(qū)強(qiáng)啡肽水平，且可以被CRF-R2拮抗劑阻斷，CRF-R1受體則不能［19］。Land等發(fā)現(xiàn)腦室給予CRF引起的條件位置厭惡可以被κ阿片受體拮抗所阻斷，CRF-R2拮抗劑可以阻斷CRF引起的條件位置厭惡，而CRF-R1阻斷則不能，CRF-R1敲除的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能產(chǎn)生U50，488H引起的條件位置厭惡［14］。

GABA是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 受體興奮劑通常具備抗焦慮作用［20］。Kang-Park 等通過腦片膜片鉗發(fā)現(xiàn)，敲除κ阿片受體或者給予κ阿片受體拮抗劑norBNI可以強(qiáng)化CRF對GABA能神經(jīng)元抑制性微突觸后電流（miniature inhibitory postsynaptic potential，mIPSC）的增強(qiáng)效果，CRF-R1拮抗劑可以阻斷norBNI對mIPSC的增強(qiáng)效果，而CRF-R2不能阻斷［21］。由這些研究，推測κ阿片受體拮抗劑通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞調(diào)控焦慮行為。但是Kang-Park 等同時(shí)發(fā)現(xiàn)，離體腦片給予外源性CRF可以增加GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞，但是CRF卻可以引起焦慮樣行為，這和苯二氮類通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元抑制性突觸后傳遞發(fā)揮抗焦慮作用相矛盾，這種不同可能源于CRF的劑量差異，如適當(dāng)?shù)膽?yīng)激刺激（CRF水平升高）可以增加動(dòng)力，而較強(qiáng)的應(yīng)激卻能引起焦慮反應(yīng)，以后研究可以從CRF對GABA能神經(jīng)傳遞的作用出發(fā)來探究不同程度的應(yīng)激可以引起動(dòng)力增加或引起焦慮反應(yīng)的機(jī)制。Bruchas 等發(fā)現(xiàn)應(yīng)激引起κ阿片受體激活介導(dǎo)應(yīng)激引起的厭惡情緒，應(yīng)激引起的κ阿片受體磷酸化可以和GABA能神經(jīng)元標(biāo)記物GAD產(chǎn)生共標(biāo)，這項(xiàng)研究側(cè)面支持了κ阿片受體可以調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的抑制性突觸后傳遞［15］。

目前，CRF調(diào)控強(qiáng)啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)的分子機(jī)制仍不清楚，CRF是直接引起強(qiáng)啡肽釋放激活κ阿片受體還是通過中間分子進(jìn)行調(diào)控的，還沒有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。CRF受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體，通過有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激活轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而介導(dǎo)相關(guān)蛋白或者多肽的表達(dá)。因此，推測CRF可能通過蛋白激酶激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）引起強(qiáng)啡肽原的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，強(qiáng)啡肽A表達(dá)增加，激活κ阿片受體從而引起行為變化，這個(gè)推斷還需要具體的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。將來的研究也可以圍繞強(qiáng)啡肽/κ阿片受體是否能夠調(diào)節(jié)CRF系統(tǒng)展開，探索CRF系統(tǒng)和強(qiáng)啡肽/κ阿片受體相互作用發(fā)揮機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的具體機(jī)制。

2 κ阿片受體的外源性配體調(diào)控抑郁行為研究現(xiàn)狀

在動(dòng)物行為上主要通過強(qiáng)迫游泳（forced swim test，F(xiàn)ST），懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）及顱內(nèi)自身刺激（intracranial self-stimulation，ICSS）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁行為的評價(jià)。強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)是利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在極端環(huán)境中停止掙扎的時(shí)間判斷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否發(fā)生抑郁，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的不動(dòng)時(shí)間越長，抑郁水平越高。ICSS是一種操作性行為范式，在該實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)提供簡短的電脈沖到自己的大腦的特定獎(jiǎng)賞區(qū)域（包括外側(cè)下丘腦，內(nèi)側(cè)前腦，腹側(cè)被蓋區(qū)等）。在ICSS程序中，升高ICSS閾值反映了刺激對獎(jiǎng)賞效應(yīng)的減弱，即快感缺失，而降低ICSS閾值表明刺激對獎(jiǎng)賞效應(yīng)的增強(qiáng)。大多數(shù)濫用藥物刺激可以降低ICSS閾值，而包括抑郁在內(nèi)的負(fù)性情緒可以升高ICSS閾值。

目前，常用的κ阿片受體激動(dòng)劑包括U50，488H、U69593和Salvinorin A等，拮 抗 劑 包 括norBNI、JDTic、GNTI和LY2456302等，κ拮抗劑相對長效。κ阿片受體外源性配體在抑郁樣行為中的作用近年來被廣泛研究（Tab.1）。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔給予κ激動(dòng)劑Salvinorin A能夠增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在ICSS測試上的閾值，并且增加大鼠在強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間［22-23］。在雄性動(dòng)物中，系統(tǒng)給予κ阿片受體激動(dòng)劑U50，488H可以劑量依賴的引起快感缺失癥狀，但是在雌性動(dòng)物中，這一現(xiàn)象并不明顯［24］，提示κ激動(dòng)劑對抑郁樣行為的調(diào)控存在性別差異。另有個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)激動(dòng)κ阿片受體可以發(fā)揮抗抑郁作用，Harden等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體激動(dòng)劑Salvinorin A可以阻斷慢性應(yīng)激引起的快感缺失［25］，王等研究發(fā)現(xiàn)κ阿片激動(dòng)劑和μ部分激動(dòng)劑ATPMET可以發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮的作用［26-27］。這和大多數(shù)研究結(jié)果存在矛盾，需要進(jìn)一步探索其機(jī)制。κ阿片受體拮抗劑可以阻斷抑郁樣行為，系統(tǒng)給予norBNI可以阻斷社交應(yīng)激失敗引起的抑郁樣行為［28］。初生小鼠暴露于利他林引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生蔗糖偏愛減少和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間升高的抑郁樣行為，伴隨給予U50，488H可以加劇抑郁樣行為，拮抗劑norBNI可以阻斷抑郁樣行為［29］。

Tab.1 The role of κ ligands and gene knockout approach on animal depression model

以丁丙諾啡為代表的阿片受體部分激動(dòng)劑近年來得到越來越多的關(guān)注，丁丙諾啡是一種κ阿片受體拮抗劑，μ阿片受體部分激動(dòng)劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，丁丙諾啡可以明顯降低強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間［30］，臨床實(shí)驗(yàn)顯示丁丙諾啡在傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療無效的抑郁治療中顯示非常有希望的前景。Callaghan等發(fā)現(xiàn)κ阿片受體部分激動(dòng)劑3CS-nalmefene可以明顯阻斷炎癥因子引起的抑郁樣行為［31］。Almatroudi等發(fā)現(xiàn)新型κ/μ受體混合型拮抗劑BU10119可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間［32］。這些研究說明阿片受體混合型拮抗/激動(dòng)劑在抗抑郁藥物的開發(fā)中相對更有優(yōu)勢，可以作為將來抗抑郁藥物開發(fā)努力的方向。

3 κ阿片受體參與調(diào)控谷氨酸及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦組織中的濃度大約在8～10 mmol·kg-1，顯著高于單胺類遞質(zhì)（以μmol·kg-1計(jì)量），臨床研究顯示，抑郁癥患者中谷氨酸類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞出現(xiàn)異常［38］。近年來，谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)成為抗精神類藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)［39］，以克他命為代表的N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑在治療抑郁中療效顯著，與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物相比，克他命發(fā)揮藥效更迅速?？怂鸸劝彼徇f質(zhì)的大量釋放，增加谷氨酸遞質(zhì)傳遞，這可能是其發(fā)揮快速抗抑郁作用的機(jī)制［40］。研究表明，強(qiáng)啡肽/κ 阿片受體系統(tǒng)參與調(diào)控谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，腦片電生理表明，U69593孵育伏隔核腦片可以降低該區(qū)域的谷氨酸釋放［41］。Tejeda等發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial frontal cortex，mPFC）給予U69593可以抑制BLA到PFC的谷氨酸能神經(jīng)投射，并且該效應(yīng)可被norBNI阻斷，進(jìn)一步研究表明mPFC腦區(qū)給予norBNI可以發(fā)揮抗焦慮作用［42］。鑒于之前研究發(fā)現(xiàn)BLA腦區(qū)κ 阿片受體介導(dǎo)應(yīng)激引起的焦慮行為，因此推測κ阿片受體可能通過影響B(tài)LA至mPFC的谷氨酸神經(jīng)投射發(fā)揮對焦慮行為的作用，需要進(jìn)一步研究。Crowley等發(fā)現(xiàn)腦片給予κ激動(dòng)劑U69593可以抑制BLA至終紋床核（bed nucleus of the striatal terminalis，BNST）的興奮性神經(jīng)投射，光遺傳激活κ阿片受體可以抑制谷氨酸的釋放［43］。強(qiáng)啡肽/κ阿片受體參與谷氨酸重?cái)z取的調(diào)控，在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，κ阿片受體激動(dòng)劑U50，488H可以顯著增加興奮性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（excitatory amino acid transporter 3，EAAT3）的表達(dá)［44］。κ阿片受體和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（glutamate transporter 1，GLT1）在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中均廣泛存在，但是κ阿片受體對GLT1表達(dá)的調(diào)控目前仍不清楚，強(qiáng)啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)對于谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的行為學(xué)意義還沒有得到闡明。

5-HT、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）等單胺類遞質(zhì)是經(jīng)典的抗抑郁藥物作用的靶點(diǎn)。5-HT再攝取抑制劑（serotonin specific reuptake inhibitors，SSRIs）是目前抑郁癥治療的一線用藥，如氟西汀、帕羅西汀等。SSRIs通過抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，提高突觸間隙內(nèi)5-HT 的濃度，從而增強(qiáng)5-HT能神經(jīng)元功能［45］。當(dāng)抑郁、焦慮發(fā)生時(shí)，強(qiáng)啡肽和κ阿片受體在中腦邊緣區(qū)域表達(dá)升高，包括中腦多巴胺系統(tǒng)（VTA，PFC）、5-HT能和NE能神經(jīng)系統(tǒng)、杏仁核、海馬和下丘腦。Tao 和Auerbach發(fā)現(xiàn)背側(cè)中縫核腦區(qū)給予U50，488H可以降低該腦區(qū)5-HT的含量［46］，Zakharova發(fā)現(xiàn)，5-HT 敲除可以阻斷 U69593對可卡因引起的自發(fā)活動(dòng)變化的調(diào)控［47］，提示5-HT系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)U69593引起的行為變化。除影響5-HT釋放外，強(qiáng)啡肽/κ阿片受體更能影響5-HT重?cái)z取。Sundaramurthy等發(fā)現(xiàn)，在大鼠紋狀體及轉(zhuǎn)入5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，SERT）的 EM4細(xì)胞上，κ激動(dòng)劑預(yù)處理能夠明顯降低SERT在細(xì)胞膜上的表達(dá)，促進(jìn)SERT從膜上到胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而降低SERT的重?cái)z取功能［48］。我們認(rèn)為這是κ激動(dòng)劑發(fā)揮促抑郁樣作用的機(jī)制。κ阿片受體對SERT功能上的調(diào)控具有行為學(xué)意義，Schindler等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，腹側(cè)紋狀體κ阿片受體激活引起SERT的上膜，增加5-HT的重?cái)z取，當(dāng)SERT敲除時(shí)，κ激動(dòng)劑引起的條件位置厭惡不能形成，提示κ阿片受體可以通過調(diào)控5-HT信號(hào)通路而影響負(fù)性情緒［49］。

Fuentealba等發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)持續(xù)性的κ阿片受體激活可以增加mPFC的DA釋放［50］，Chudapongse等發(fā)現(xiàn)κ激動(dòng)劑U50，488H可以增加PC12細(xì)胞中DA的釋放，對于DA重?cái)z取的增加更加明顯［51］。Salvinorin A可以增強(qiáng)DA轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）的活性，降低SERT的活性，對于NE轉(zhuǎn)運(yùn)體（NE transporter，NET）沒有影響［52］。Abraham 等發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫游泳應(yīng)激和κ激動(dòng)劑U50，488H通過激活DA能神經(jīng)元上的κ阿片受體發(fā)揮行為抑制作用［53］。激動(dòng)藍(lán)斑κ阿片受體可以增強(qiáng)可卡因引起條件位置偏愛，但是當(dāng)同時(shí)給予NE受體拮抗劑時(shí)，該作用即被阻斷，說明κ阿片受體通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)而調(diào)控成癮行為［54］。

4 與κ阿片受體調(diào)控抑郁行為相關(guān)的腦區(qū)

4.1 κ阿片受體在杏仁核腦區(qū)中的作用

在抑郁患者中，杏仁核發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的改變。研究顯示，抑郁患者杏仁核體積明顯小于健康人群［55］，且杏仁核對于獎(jiǎng)賞刺激的反應(yīng)下降［56］。Stuber等發(fā)現(xiàn)杏仁核至伏隔核的興奮性神經(jīng)投射介導(dǎo)獎(jiǎng)賞效應(yīng)［57］。Knoll等發(fā)現(xiàn)條件化恐懼可以增加杏仁核BLA腦區(qū)的κ阿片受體在mRNA水平上的表達(dá)，BLA腦區(qū)給予拮抗劑norBNI可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的條件化恐懼，并能降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在高架十字迷宮模型開放臂的時(shí)間［58］，說明杏仁核（BLA和CeA腦區(qū)）強(qiáng)啡肽/κ阿片受體可以調(diào)控焦慮行為。Bruchas等發(fā)現(xiàn)杏仁核強(qiáng)啡肽/κ阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)CRF引起的焦慮樣行為［19］。Nygard等發(fā)現(xiàn)BLA腦區(qū)κ阿片受體激活介導(dǎo)應(yīng)激引起的尼古丁復(fù)吸［59］。由于成癮，焦慮和抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，杏仁核腦區(qū)在抑郁發(fā)生時(shí)出現(xiàn)功能和結(jié)構(gòu)上的變化，推測杏仁核腦區(qū)強(qiáng)啡肽/κ阿片受體可能調(diào)控抑郁行為，值得進(jìn)一步研究。

4.2 κ阿片受體在海馬中的作用

海馬是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)，抑郁患者的海馬與健康人群相比明顯變小。海馬皮質(zhì)醇類信號(hào)傳遞在HPA軸應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，長時(shí)間的皮質(zhì)醇信號(hào)激活引起海馬損傷，包括樹突衰退，神經(jīng)元再生降低、神經(jīng)可塑性降低［60-61］。 阿片受體在海馬中廣泛存在［62］，在海馬腦區(qū)，急性強(qiáng)啡肽釋放可以降低突觸傳遞和長時(shí)程增強(qiáng)［63］。Shirayama 等發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)如強(qiáng)迫游泳、足底電擊可以增加海馬的強(qiáng)啡肽水平，海馬核團(tuán)給予拮抗劑norBNI可以降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在習(xí)得性無助抑郁模型中的失敗次數(shù)［64］。在行為測試中，海馬CA3腦區(qū)給予激動(dòng)劑引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在水迷宮和條件化恐懼模型中的記憶損害［65］。重復(fù)性的應(yīng)激刺激引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生記憶缺陷，并且可以被κ阿片受體拮抗劑norBNI和強(qiáng)啡肽原敲除所阻斷［66］。

4.3 κ阿片受體與中腦DA系統(tǒng)

κ阿片受體在腹側(cè)被蓋區(qū)及其投射腦區(qū)伏隔核中均大量表達(dá)。中腦DA系統(tǒng)注射U50，488H可以引起條件位置厭惡［67］。重復(fù)給予精神類藥物戒斷之后伴隨CREB和強(qiáng)啡肽水平增加及負(fù)性情緒的產(chǎn)生［68-69］。輕微的應(yīng)激反應(yīng)可以增加伏隔核DA水平，但是持續(xù)性的應(yīng)激反應(yīng)卻可以降低中腦DA水平［70］，系統(tǒng)或者NAc核團(tuán)給予κ阿片受體激動(dòng)劑引起伏隔核腦區(qū)DA的降低。中腦DA系統(tǒng)是調(diào)控獎(jiǎng)賞效應(yīng)的重要環(huán)路［71］，伏隔核DA的釋放和藥物獎(jiǎng)賞及自然獎(jiǎng)賞關(guān)系密切，我們推測κ阿片受體引起的伏隔核 DA傳遞降低可能參與快感缺失。昝等發(fā)現(xiàn)慢性嗎啡長期戒斷可以引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物蔗糖偏好降低和強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間升高，伴隨小鼠伏隔核腦區(qū)強(qiáng)啡肽表達(dá)增高，伏隔核腦區(qū)給予κ拮抗劑norBNI可以阻斷嗎啡戒斷引起的抑郁樣行為［72］。

5 κ阿片受體參與抑郁樣行為的機(jī)制研究

5.1 介導(dǎo)強(qiáng)啡肽抑郁樣作用的上游分子

Carlezon 等發(fā)現(xiàn)大鼠伏隔核腦區(qū)CREB過表達(dá)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對可卡因獎(jiǎng)賞效應(yīng)的反應(yīng)降低伴隨該腦區(qū)強(qiáng)啡肽的表達(dá)量升高，伏隔核腦區(qū)給予norBNI可以阻斷CREB過表達(dá)引起的可卡因獎(jiǎng)賞效應(yīng)降低，提示CREB誘導(dǎo)強(qiáng)啡肽的表達(dá)，進(jìn)而影響可卡因的獎(jiǎng)賞效應(yīng)［73］。伏隔核過表達(dá)CREB可以增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，并且可以被伏隔核腦區(qū)給予κ阿片受體拮抗劑norBNI阻斷［74］。Muschamp等發(fā)現(xiàn)伏隔核腦區(qū)CREB過表達(dá)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在ICSS上的閾值升高，相反降低CREB可以升高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在ICSS上的閾值，伏隔核腦區(qū)過表達(dá)CREB可以降低蔗糖攝入量，轉(zhuǎn)入mCREB可以增加蔗糖攝入量。伏隔核腦區(qū)給予κ阿片受體激動(dòng)劑U50，488H同樣可以引起快感缺失，提示伏隔核CREB介導(dǎo)強(qiáng)啡肽表達(dá)增加通過激活κ阿片受體發(fā)揮快感缺失作用［75］。Chartoff等發(fā)現(xiàn)臨床抗抑郁藥物去甲丙咪嗪可以顯著降低應(yīng)激引起的伏隔核腦區(qū)強(qiáng)啡肽原的轉(zhuǎn)錄和CREB激活［76］，進(jìn)一步驗(yàn)證了CREB通過調(diào)控強(qiáng)啡肽轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)抑郁樣行為。McCarthy等發(fā)現(xiàn)，藥物刺激引起紋狀體CREB絲氨酸133位點(diǎn)磷酸化增強(qiáng)，進(jìn)而增強(qiáng)CREB對于強(qiáng)啡肽原CRE應(yīng)答原件的結(jié)合能力，最終引起強(qiáng)啡肽原的轉(zhuǎn)錄激活增加［77］。這項(xiàng)研究揭示了CREB是如何引起強(qiáng)啡肽原的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加的，但是目前還不清楚是什么分子引起CREB磷酸化增強(qiáng)，需要進(jìn)一步研究其具體機(jī)制。

5.2 強(qiáng)啡肽/κ阿片受體調(diào)控抑郁樣行為的分子機(jī)制研究

給予激動(dòng)劑后，κ阿片受體激活Gα，Gα和胞內(nèi)的信號(hào)分子相互作用，進(jìn)而影響離子通道，持續(xù)激活κ阿片受體引起G蛋白耦聯(lián)受體激酶3（G protein-coupled receptor kinase 3，GRK3）介導(dǎo)的κ阿片受體磷酸化，招募MAPK家族蛋白［78］。MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，包括細(xì)胞增殖、分化、胚胎形成、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控、離子通道磷酸化、蛋白相互作用［79］。有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族包含12個(gè)不同的基因，其中，氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和p38 MAPK的研究比較廣泛。MAPK是細(xì)胞應(yīng)激的應(yīng)答分子，對多種刺激反應(yīng)，并通過蛋白相互作用把外界刺激轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)［80］。

重復(fù)強(qiáng)迫游泳刺激引起伏隔核腦區(qū)ERK和CREB 磷 酸 化［81］，κ阿片受體介導(dǎo)的ERK磷酸化在行為上的意義還不明確。王等研究表明，κ激動(dòng)劑U50，488H對焦慮行為具有雙向調(diào)控的作用，高劑量的U50，488H引起抗焦慮反應(yīng)伴隨外側(cè)中膈核（lateral septal nucleus，LSNs）腦區(qū) ERK 激活，而低劑量的U50，488H引起致焦慮行為，伴隨伏隔核腦區(qū)ERK激活，提示ERK在不同腦區(qū)的激活介導(dǎo)U50，488H對焦慮行為的雙向調(diào)控作用［82］。κ阿片受體介導(dǎo)的p38 MAPK激活的行為學(xué)意義得到廣泛的研究，p38 MAPK在介導(dǎo)環(huán)境壓力和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Bruchas等發(fā)現(xiàn)AtT-20細(xì)胞系及體外培養(yǎng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，U50，488H通過GRK3及arrestin3分子介導(dǎo)p38激活［83］，應(yīng)激可以激活伏隔核腦區(qū)GABA能神經(jīng)元上的p38 MAPK，腦室給予p38抑制劑SB203580可以阻斷應(yīng)激引起的厭惡反應(yīng)及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間的升高［14］。昝等發(fā)現(xiàn)，U50，488H引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生條件位置厭惡，伴隨杏仁核腦區(qū)p38 MAPK 激活，杏仁核腦區(qū)給予p38抑制劑SB203580可以阻斷U50488H引起的條件位置厭惡［84］。當(dāng)SERT敲除時(shí)，脂多糖引起的快感缺失即被抑制，表明SERT介導(dǎo)脂多糖引起的快感缺失［85］。在易感快感缺失的小鼠中，前額葉皮層SERT表達(dá)量升高［86］。Bruchas等發(fā)現(xiàn)特異性敲除5-HT能神經(jīng)元的p38α亞基，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能形成社交失敗應(yīng)激引起的抑郁樣行為［87］，p38α亞基參與介導(dǎo)應(yīng)激引起的 SERT 轉(zhuǎn)運(yùn)。Zhu 等發(fā)現(xiàn)p38通過PP2A作用于SERT增加5-HT重?cái)z?。?8］，提示強(qiáng)啡肽/κ阿片受體激活p38，通過PP2A作用于SERT，增加5-HT重?cái)z取而發(fā)揮致抑郁作用。

6 總結(jié)和展望

κ阿片受體在抑郁模型中的作用已經(jīng)得到廣泛的研究，如在行為絕望、社交失敗應(yīng)激等模型中發(fā)揮促進(jìn)抑郁樣效果，激活κ阿片受體引起焦慮行為。κ阿片受體激活可以增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在ICSS模型中的閾值，引起快感缺失。但是也有文獻(xiàn)報(bào)道κ阿片受體激動(dòng)劑可以阻斷慢性應(yīng)激引起的快感缺失，在高架十字迷宮模型上發(fā)揮抗焦慮作用。王等發(fā)現(xiàn)高劑量U50，488H引起抗焦慮的行為。這些現(xiàn)象出現(xiàn)并不是偶然的，需要進(jìn)一步探索這些行為反應(yīng)分歧出現(xiàn)的機(jī)制。此外，快感缺失又分為動(dòng)機(jī)型快感缺失和滿足型快感缺失，目前基于κ阿片受體在快感缺失中作用的研究大多是關(guān)于DA系統(tǒng)紊亂引起的動(dòng)機(jī)型快感缺失，但是對于滿足型快感缺失還沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。κ阿片受體介導(dǎo)抑郁的分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。激動(dòng)κ阿片受體所引起的急性反應(yīng)如快感缺失，延遲反應(yīng)如強(qiáng)迫游泳不動(dòng)值，需要進(jìn)一步研究激動(dòng)κ阿片受體之后發(fā)生急性反應(yīng)及延遲反應(yīng)的具體內(nèi)在機(jī)制。CREB在海馬和在杏仁核的作用相反，即CREB的作用存在腦區(qū)特異性，那么作為CREB的下游信號(hào)分子，強(qiáng)啡肽的功能是否存在腦區(qū)特異性呢，這個(gè)問題值得進(jìn)一步深究，目前這方面的研究不多。κ阿片受體的研究大多集中在中腦DA系統(tǒng)和杏仁核，其作用比較確切。同樣，強(qiáng)啡肽在海馬分布很多，它在海馬中作用的研究大多基于學(xué)習(xí)記憶的缺失，在抑郁相關(guān)模型中的研究還相對較少，值得進(jìn)一步探索。

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