孫 濤，劉德山，朱 玉，周 蘭，李昌玲，姚詩(shī)清，汪 超，陳 莉

(1. 山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250012；2. 安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，安徽蚌埠 233004；3. 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中醫(yī)科，山東濟(jì)南 250012；4. 安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化科，安徽蚌埠 233004)

胃癌(gastric cancer, GC)是指發(fā)生在胃上皮組織的惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，胃部腫瘤已成為威脅人類健康的第二大殺手[1-2]。胃癌患者在腫瘤形成之前會(huì)存在一段時(shí)期的癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)階段[3]，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并且具有一定的可逆性，部分可發(fā)展成為癌，部分可轉(zhuǎn)化為正?；蚓S持原狀。這一期間進(jìn)行干預(yù)和治療是預(yù)防胃癌發(fā)生、減少其發(fā)病率的有效措施和手段[4]。PLGC多屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”的范疇，其病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為脾氣虧虛、胃府失養(yǎng)、胃陰不足，標(biāo)實(shí)多為痰濁、瘀血和熱毒[5-6]。劉德山教授在查閱歷代文獻(xiàn)并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為PLGC是在脾胃虛弱的基礎(chǔ)上，痰濁、瘀血、熱毒起到推波助瀾的作用。故以扶正消瘕方加減健脾益胃、活血化瘀消瘕、化濁祛痰兼以清熱解毒以求達(dá)到治療PLGC的作用。本課題擬考察扶正消瘕方治療PLGC的療效，該方在胃癌前病變患者抗氧化及免疫方面的可能影響，為扶正消瘕方的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，選擇2016年8月-2017年4月就診于我院，符合PLGC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者44例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各組22例。治療組男11例，女11例，年齡32～61歲，平均(48.2±6.7)歲，病程2～18年，平均病程為(11.8±4.4)年；對(duì)照組男9例，女13例，年齡33～64歲，平均(49.7±7.8)歲，病程4～17年，平均(11.6±4.0)年。2組患者的性別、年齡和病程等一般資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性萎縮性胃炎PLGC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2011·天津)》。西醫(yī)診斷胃鏡下可見(jiàn)胃黏膜萎縮，病理標(biāo)本提示腸上皮化生、異型增生等表現(xiàn)。中醫(yī)辯證符合中醫(yī)“胃脘痛”標(biāo)準(zhǔn)中的脾氣虛兼瘀血或痰濁、陰虛為主證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)和中醫(yī)PLGC診斷標(biāo)準(zhǔn)，胃鏡下可見(jiàn)黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變平甚至消失，黏膜血管顯露；黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等基本表現(xiàn)，后者系伴增生性病變所致；②病理可見(jiàn)腸上皮化生、異型增生。結(jié)合中醫(yī)癥狀上主要表現(xiàn)為胃脘或脅肋脹滿、胃中嘈雜、食欲減少為主要表現(xiàn)的患者；③可伴有噯氣、早飽、心窩處隱痛、口臭等次要癥狀；④依從性好，年齡>18歲。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①有胃潰瘍、上消化道出血表現(xiàn)者；②已確診為胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等患者；③精神異常、認(rèn)知能力缺陷的人群；④肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；⑤年 齡≤18歲。

1.5治療方法對(duì)照組給予胃復(fù)春片(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040003規(guī)格：0.36 g/片)，口服4片/次，3次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連服2個(gè) 療程；治療組在此基礎(chǔ)上加扶正消瘕方加減口服。扶正消瘕方處方：生黃芪30 g、土鱉蟲(chóng)20 g、徐長(zhǎng)卿24 g。以食欲下降或兼有返酸、干嘔痰濁內(nèi)盛明顯者，加法半夏12 g、茯苓15 g、白豆蔻10 g；以胃脘或脅肋脹滿明顯胃絡(luò)瘀阻者，加木香10 g、佛手15 g、丹參20 g；以胃中嘈雜明顯胃陰不足者，加玉竹15 g、石斛10 g、知母10 g。1劑/d，水煎服400 mL。上述治療1個(gè)月為1個(gè)療程，連服2個(gè)療程。

1.6指標(biāo)檢測(cè)

1.6.1超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 收集所有受試者治療前后的空腹外周靜脈血3 mL，離心得血清，分別采用SOD底物法、比色法及TBA法檢測(cè)血清中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)。

1.6.2免疫球蛋白 采用貝克曼庫(kù)爾特IMMAGE 800特定蛋白分析系統(tǒng)檢測(cè)受試者治療前后的空腹外周靜脈血血清的IgG、IgM和IgA。

1.6.3中醫(yī)主要癥狀積分 收集所有受試者治療前后的中醫(yī)主要癥狀積分。飲食減少：食量減少1/4為1級(jí)，評(píng)定為1分；食量減少1/3為2級(jí)，評(píng)定為2分；食量減少1/2為3級(jí)，評(píng)定為3分。胃中嘈雜：偶覺(jué)口干苦為1級(jí)，評(píng)定為1分；晨起口干苦為2級(jí)，評(píng)定為2分；整日覺(jué)口干苦為3級(jí)，評(píng)定為3分。胃脘或脅肋脹滿：輕微胃脹、時(shí)作時(shí)止，不影響工作及休息為1級(jí)，評(píng)定為1分；胃脹可忍，發(fā)作頻繁，影響工作及休息為2級(jí)，評(píng)定為2分；胃脹難忍，持續(xù)不止，常需服理氣消導(dǎo)藥緩解為3級(jí)，評(píng)定為3分。

1.6.4慢性萎縮性胃炎療效的評(píng)定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于此病給出的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。①臨床痊愈：臨床癥狀及病理體征雙雙消失；對(duì)消化道行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)其黏膜炎癥明顯好轉(zhuǎn)或消失；病理切片提示，無(wú)論是腺體萎縮，還是腸上皮化生，又或者是異型增生，均回歸正常狀態(tài)；②顯效：臨床癥狀及病理體征雙雙消失；對(duì)消化道行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)其黏膜炎癥有所好轉(zhuǎn)；病理切片提示，無(wú)論是腺體萎縮，還是腸上皮化生，又或者是異型增生，均至少減輕2個(gè)級(jí)度；③有效：臨床癥狀及病理體征雙雙發(fā)生明顯減輕；對(duì)消化道行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)其黏膜炎癥浸潤(rùn)范圍同治療前相比至少縮小50%；病理切片提示，慢性炎癥至少減輕1個(gè)級(jí)度，無(wú)論是腺體萎縮，還是腸上皮化生，又或者是異型增生，均有所減輕；④無(wú)效：前文提及的治療效果均沒(méi)有發(fā)生，患者病情出現(xiàn)惡化?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后的氧化還原指標(biāo)的變化兩組治療前的SOD、MDA和GSH-Px無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與治療前相比，治療后兩組的SOD和GSH-Px升高，MDA降低；治療后，治療組的SOD和GSH-Px高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組(表1)。

表1 兩組患者治療前后的氧化還原指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of oxidation-revivification indexes before and after treatment between the two groups (n=22)

2.2兩組患者治療前后的免疫球蛋白指標(biāo)的變化兩組治療前的IgG、IgM和IgA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組的IgG、IgM和IgA降低；治療后治療組的IgG、IgM和IgA均低于對(duì)照組(表2)。

2.3兩組患者的中醫(yī)主要癥狀積分兩組治療前的中醫(yī)主要癥狀飲食減少、胃中嘈雜和胃脘或脅肋脹積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組的中醫(yī)主要癥狀飲食減少、胃中嘈雜和胃脘或脅肋脹積分均有不同程度地降低；治療后，治療組的中醫(yī)主要癥狀飲食減少、胃中嘈雜和胃脘或脅肋脹積分均低于對(duì)照組(表3)。

2.4兩組患者總體療效治療組顯效4例(18.2%)、有效12例(54.5%)、無(wú)效6例(27.3%)、總有效16例(72.7%)；對(duì)照組顯效2例(9.1%)、有效7例(31.8%)、無(wú)效13(59.1%)例、總有效9例(40.9%)，治療組的總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.539，P=0.033，圖1、表4)。

圖1 兩例患者治療前后的病理對(duì)比Fig.1 Comparison of gastroscopic pathology between the two groups

表2 兩組患者治療前后的免疫球蛋白指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of immunoglobulin indexes before and after treatment between the two groups (n=22)

表3 兩組患者的中醫(yī)主要癥狀積分比較Tab.3 Comparison of main symptom scores of TCM in the two groups (n=22)

表4 兩組患者的治療效果比較Tab.4 Comparison of therapeutic effects between the two groups [n(%)]

3 討 論

胃黏膜癌變的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的、多梯次的過(guò)程?，F(xiàn)代西醫(yī)學(xué)的治療方法有幽門螺旋桿菌的根除治療，抗氧化劑、環(huán)氧合酶-2抑制劑、腫瘤分化劑的應(yīng)用；電子胃鏡下對(duì)胃黏膜的異型增生予以電切等[7]。西醫(yī)學(xué)的癌前病變機(jī)理為PLGC治療指明了方向。但單純的西醫(yī)治療，收效甚微。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療此類病變方面往往有獨(dú)到的療效。

中醫(yī)無(wú)PLGC這一完整的病名。PLGC多屬于中醫(yī)的“胃脘痛”“痞滿”“痞證”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞百病始生篇》有云：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人。卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無(wú)虛，故邪不能獨(dú)傷人。此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形?！睆堉倬啊督饏T要略》一書：“夫人稟五常，因風(fēng)氣而生長(zhǎng)，風(fēng)氣雖能生萬(wàn)物，亦能害萬(wàn)物，如水能浮舟，亦能覆舟。若五臟元真通暢，人即安和，客氣邪風(fēng)，中人多死?！笨蜌庑帮L(fēng)是致病因素，當(dāng)人體正氣不足，則侵犯人體導(dǎo)致疾病。因此，疾病的發(fā)生與正氣充足與否密切相關(guān)，正所謂正氣存內(nèi)，邪不可干[5]。清·吳刊安《傷寒指掌濕癥和參》指出：“濕邪為病，緩而難知。”而邪氣中,痰濕之邪，纏綿難愈、易耗傷陽(yáng)氣，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣血瘀阻、熱毒內(nèi)生，日久而致局部出現(xiàn)癥瘕積聚病變[6]。所以胃癌前病變的發(fā)生首先是脾氣虧虛，中氣不足。脾位于中焦，中氣調(diào)節(jié)著人體的氣機(jī)能夠上下自由運(yùn)行，故脾又為樞紐。脾氣虧虛，中氣不足，運(yùn)化水液功能減退，“脾不能為胃行其津液”故胃陰不足，腐熟食物功能下降。此為本虛。李時(shí)珍《瀕湖脈學(xué)》亦指出：“痰生百病食生災(zāi)”。劉德山教授認(rèn)為，微循環(huán)障礙與血濁密切相關(guān)，血濁與痰濁、血瘀、熱毒又互為因果。因而，脾氣虧虛、胃陰不足，加之飲食肥甘、過(guò)度勞累等誘因進(jìn)而造成水液停滯，水液停滯日久，郁而化熱，煉液成痰，化生痰濁。痰濁黏膩厚重，痰濁產(chǎn)生后污染胃部組織，改變正常微血管和淋巴管的走向，導(dǎo)致胃黏膜局部?jī)?nèi)環(huán)境的紊亂，而出現(xiàn)CAG、IM、DYS改變，為腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散建立了有利條件。由此可見(jiàn)，痰濁、瘀血、熱毒是胃部腫瘤重要的病理基礎(chǔ)[8-9]。此外該病日久，痰濁阻滯氣機(jī)，氣血失和，瘀血內(nèi)生，胃絡(luò)血行阻滯，最終影響氣血的正常運(yùn)行，加快PLGC的進(jìn)程，故而PLGC必定存在著血瘀之證[10]。痰濕、血瘀、熱毒此為標(biāo)實(shí)。

PLGC的發(fā)生與本虛脾氣虧虛、胃陰不足；標(biāo)實(shí)痰濁、瘀血有密切關(guān)系。扶正消瘕方中，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣健脾、托瘡生肌肉，是為君藥?，F(xiàn)代藥理研究黃芪中含有甙類、多糖、氨基酸及微量元素等，具有抗氧化作用、減少自由基的形成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而控制局部炎癥，加強(qiáng)機(jī)體黏膜修復(fù)作用。土鱉蟲(chóng)破血逐瘀、攻毒散結(jié)，改善癌前病變局部胃黏膜的瘀血、痰濁阻滯癥狀，是為臣藥?，F(xiàn)代藥理研究，土鱉蟲(chóng)具有溶栓、抗凝、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗突變、耐缺氧等藥理作用。土鱉蟲(chóng)多肽對(duì)胸腺和脾臟起保護(hù)作用，提高小鼠的免疫能力，也可明顯提升巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高血清IL-2含量，從而發(fā)揮抗癌作用。孫桂芝教授[11]認(rèn)為此藥可通經(jīng)活絡(luò)，活血化瘀，善于軟堅(jiān)散結(jié)，破瘀消癥，常用于治療各種難治性腫瘤。徐長(zhǎng)卿活血解毒、除濕清熱是為佐藥?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，徐長(zhǎng)卿所含的丹皮酚和葫蘆素能提高機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫，具有防治細(xì)胞癌變、抗腫瘤、緩解各種癌性疼痛的作用。臨床還應(yīng)用徐長(zhǎng)卿治療各類胃炎[12]。在此方原有基礎(chǔ)上，食欲下降痰濁內(nèi)盛明顯者，加法半夏、茯苓、白豆蔻增強(qiáng)除濕化痰作用；以胃脘或脅肋脹滿明顯胃絡(luò)瘀阻者，加木香、佛手、丹參行氣活血；以胃中嘈雜明顯胃陰不足者，加玉竹、石斛、知母，滋陰潤(rùn)燥，補(bǔ)齊胃陰。諸藥合用、靈活加味，總奏健脾益胃、行氣活血化瘀兼以化濁祛痰清熱之效。

氧自由基是機(jī)體正常代謝的產(chǎn)物，大量研究表明其廣泛存在于多種生物體系中，但如果生成過(guò)多就會(huì)成為毒素，攻擊核酸、脂肪酸和蛋白質(zhì)，損害機(jī)體的組織。自由基的代謝失衡在胃黏膜損傷中起著重要作用。體內(nèi)抗自由基體系主要包括酶類，如SOD，阻止自由基形成和通過(guò)非酶促抗氧化劑，如GSH-Px，捕獲不成對(duì)的電子使自由基失活。機(jī)體處于平衡狀態(tài)時(shí)，SOD和GSH-Px等抗氧化酶可以清除氧自由基，抵抗胃黏膜上皮的脂質(zhì)過(guò)氧化，使得氧自由基維持在正常水平，起到保護(hù)胃黏膜的作用。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，脂質(zhì)過(guò)氧化是自由基引起組織損傷的主要機(jī)理，MDA的水平可反映體內(nèi)氧自由基的水平[13-14]。本課題結(jié)果顯示，治療前，所有手術(shù)受試者的SOD和GSH-Px降低，MDA增高，提示胃癌前病的機(jī)體氧自由基水平增高。扶正消瘕方可提高SOD和 GSH-Px水平和降低MDA，降低氧自由基水平，可見(jiàn)扶正消瘕方參與調(diào)節(jié)黏膜組織的氧化反應(yīng)而保護(hù)胃黏膜。

胃癌前病變均存在不同程度的免疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)免疫球蛋白水平增高，提示B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，抗體分泌增高，抗體與抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致黏膜萎縮和腸化增生。如本課題結(jié)果所示，胃癌前病變外周血的免疫球蛋白增高，治療后免疫球蛋白顯著降低，可見(jiàn)扶正消瘕方可改善B淋巴細(xì)胞功能。

胃復(fù)春片的君藥為紅參，紅參性溫，有溫養(yǎng)脾肺，大補(bǔ)元?dú)夂鸵鏆鈹z血的功效，尤適用于陽(yáng)虛之癥；扶正消瘕方的君藥為黃芪，與紅參均為補(bǔ)氣藥，共奏甘溫復(fù)陽(yáng)之效，振奮陽(yáng)氣，可見(jiàn)與單用胃復(fù)春比較，扶正消瘕方聯(lián)用胃復(fù)春可協(xié)同增效地改善胃癌前病變患者的癥狀。

綜上所述，扶正消瘕方可以改善胃癌前病變患者不欲飲食、胃脘嘈雜、脹滿等不適，提高臨床總有效率，表明結(jié)合扶正消瘕方加減治療胃癌前病變較單純胃復(fù)春口服治療有更好的療效，可能與改善氧化還原及免疫球蛋白有關(guān)。

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