唐志文，孫福昱，楊 亮，熊本海*，蔣林樹

(1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 北京畜牧獸醫(yī)研究所動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193；2.北京農(nóng)學(xué)院 奶牛營養(yǎng)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102206)

內(nèi)毒素又稱脂多糖，是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞外膜的主要組成成分，細(xì)菌快速生長或裂解死亡時(shí)都會(huì)釋放大量內(nèi)毒素[1]。Rodríguez-Lecompte等[2]研究表明，當(dāng)奶牛飼喂精料比例過高或物理有效中性洗滌纖維(peNDF)缺乏的飼糧時(shí)，胃腸道中內(nèi)毒素濃度顯著增加， pH水平顯著降低。高濃度的內(nèi)毒素與低水平pH共同作用，損傷胃腸道上皮屏障功能[3]，從而使內(nèi)毒素易位進(jìn)入機(jī)體外周循環(huán)系統(tǒng)。內(nèi)毒素進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)后會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子分泌[4]，引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，影響奶牛健康。而炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的重新分配，大量營養(yǎng)物質(zhì)被用于機(jī)體免疫，影響動(dòng)物生產(chǎn)性能[5]。本文從內(nèi)毒素、奶牛胃腸道內(nèi)毒素、胃腸道內(nèi)毒素與炎癥反應(yīng)關(guān)系等方面進(jìn)行綜述，以期為奶牛生產(chǎn)中減少胃腸道內(nèi)毒素易位，降低炎癥發(fā)病率，保障奶牛健康提供理論依據(jù)。

1 內(nèi)毒素

內(nèi)毒素由多糖O抗原(O-specific side chain)、核心多糖(core region)、類脂A(lipid A)三部分組成，其中l(wèi)ipid A是內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)中最保守的部分，也是內(nèi)毒素的毒性中心，并具有相對(duì)完整的內(nèi)毒素毒性作用。內(nèi)毒素作為一個(gè)滲透性屏障，嚴(yán)格調(diào)控革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，因此只有分子量較小且親水的分子才可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，這可以有效阻止消化道中的溶菌酶、膽汁鹽以及抗菌物質(zhì)等損壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)的完整性[6]。革蘭氏陰性細(xì)菌在快速生長階段和裂解死亡時(shí)都會(huì)釋放內(nèi)毒素，其中高達(dá)60%的內(nèi)毒素是由于細(xì)菌的快速生長釋放的[1]。

2 奶牛胃腸道內(nèi)毒素濃度

2.1 奶牛瘤胃內(nèi)毒素濃度

在現(xiàn)代集約化奶牛養(yǎng)殖中，由于飼糧中精料比例過高或peNDF缺乏，導(dǎo)致奶牛瘤胃發(fā)酵速率加快，揮發(fā)性脂肪酸(Volatile Fatty Acid，VFA)等有機(jī)酸快速積累，瘤胃pH顯著下降，大量革蘭氏陰性菌裂解死亡，釋放內(nèi)毒素進(jìn)入瘤胃。飼糧成分、精料比例以及peNDF含量的差異會(huì)顯著影響奶牛瘤胃內(nèi)毒素水平。關(guān)于在不同飼糧條件下瘤胃內(nèi)毒素濃度的研究，國內(nèi)外有很多報(bào)道，見表1。

增加飼糧精料比例可以增加瘤胃中內(nèi)毒素濃度，因?yàn)樵黾泳媳壤?，可能使瘤胃中革蘭氏陰性細(xì)菌快速生長，釋放大量的內(nèi)毒素，同時(shí)瘤胃內(nèi)易發(fā)酵碳水化合物比例增加，致使VFA等有機(jī)酸加速積累，瘤胃pH快速下降，大量革蘭氏陰性細(xì)菌裂解死亡，進(jìn)一步釋放大量內(nèi)毒素。而且，隨著NDF含量的降低，瘤胃內(nèi)毒素濃度也會(huì)顯著增加。例如，使用苜蓿顆粒代替苜蓿干草時(shí)，盡管飼糧精粗比及NDF含量保持不變，但由于peNDF含量降低，奶牛反芻效率降低，唾液分泌量減少[14-15]，瘤胃pH下降，同時(shí)瘤胃內(nèi)纖維分解菌受到抑制，瘤胃微生物菌群失衡，這將導(dǎo)致瘤胃內(nèi)革蘭氏陰性細(xì)菌大量死亡，釋放大量內(nèi)毒素。

表1 不同飼糧條件下瘤胃內(nèi)毒素濃度Table 1 Rumen endotoxin concentration under different dietary conditions

注：①由50%大麥顆粒+50%小麥顆粒組成的精料；②苜蓿顆粒。

Notes:①Pellets containing 50% wheat and 50% barley；②Alfalfa pellets.

2.2 奶牛后腸內(nèi)毒素濃度

不同飼糧條件下，奶牛后腸內(nèi)毒素濃度有很大差異。Plaizier等[16]研究發(fā)現(xiàn)，給奶牛持續(xù)飼喂高精料飼糧會(huì)顯著增加回腸和盲腸消化物中內(nèi)毒素濃度，且回腸消化物內(nèi)毒素濃度比其他腸道部位更高，接近于瘤胃內(nèi)毒素濃度。Jun等[13]試驗(yàn)結(jié)果顯示，與低精料谷物秸稈(46∶54)及低精料混合粗飼料飼糧(46∶54)組相比，高精料谷物秸稈飼糧(65∶35)組糞便中LPS濃度更高，這表明飼喂高精料會(huì)增加奶牛后腸道內(nèi)毒素濃度。此外，Khafipour等[12，17]利用高精料飼糧和苜蓿顆粒飼糧進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果與對(duì)照組相比，高精料飼糧組顯著提高了盲腸消化物的內(nèi)毒素濃度，而苜蓿顆粒組對(duì)盲腸消化物的內(nèi)毒素濃度沒有影響，由此可見，高精料飼糧與苜蓿顆粒飼糧雖然都增加了瘤胃內(nèi)毒素的濃度，但只有高精料飼糧組可以增加后腸道內(nèi)毒素濃度，也就是說相對(duì)于peNDF含量，飼糧中精料比例會(huì)更大程度地影響后腸道內(nèi)毒素濃度。研究顯示，瘤胃內(nèi)毒素很難到達(dá)后腸部位[18-19]，Van等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在瘤胃后端的消化道灌注淀粉，可增加盲腸消化物中革蘭氏陰性菌的濃度。因此，高谷物飼糧引起的后腸內(nèi)毒素濃度增加可能是由于增加了后腸中的淀粉量，加快了內(nèi)毒素產(chǎn)生菌的生長及裂解速度，從而增加了內(nèi)毒素的釋放。

3 奶牛胃腸道內(nèi)毒素與炎癥反應(yīng)

3.1 奶牛胃腸道內(nèi)毒素與急性期蛋白

內(nèi)毒素是一種炎癥急性期反應(yīng)的高效誘導(dǎo)物，正常情況下由于胃腸道上皮的屏障功能，消化道內(nèi)毒素只有極少量可以易位進(jìn)入機(jī)體，但當(dāng)消化道上皮發(fā)生損傷，內(nèi)毒素就會(huì)大量易位進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥急性期反應(yīng)。急性期反應(yīng)的特征包括白細(xì)胞增多、發(fā)燒、組織器官新陳代謝改變以及血漿中各種急性期反應(yīng)蛋白濃度的改變等[8]。盡管內(nèi)毒素由胃腸消化道易位進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部循環(huán)系統(tǒng)，會(huì)引起諸如血清淀粉樣蛋白A、觸珠蛋白等急性期反應(yīng)蛋白濃度的增加，但這些急性期反應(yīng)蛋白濃度的增加不能證明腸道內(nèi)毒素發(fā)生易位，因?yàn)槠渌难装Y刺激物 也會(huì)引起這些急性期反應(yīng)蛋白濃度的增加，而脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)在外周循環(huán)中濃度的增加則可以證明內(nèi)毒素發(fā)生了易位[21]。

國內(nèi)外大量的研究結(jié)果顯示，以高精料飼糧作為試驗(yàn)飼糧可引起瘤胃及后腸道內(nèi)毒素濃度以及血漿急性期反應(yīng)蛋白濃度的改變[2，7-9，12-13，22-23]，且這些試驗(yàn)中有部分試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了LBP濃度的增加[2,8-9,12]，LBP濃度增加就意味著胃腸道內(nèi)毒素已經(jīng)易位進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)。然而利用苜蓿顆粒飼糧飼喂奶牛，雖然增加了瘤胃內(nèi)毒素濃度，但卻沒有引起血漿急性期反應(yīng)蛋白濃度的改變，即沒有觸發(fā)炎癥反應(yīng)[2,10,12]。這可能是因?yàn)橄鄬?duì)于高精料日糧，苜蓿顆粒日糧沒有引起奶牛后腸道內(nèi)毒素濃度增加，而后腸道的單層上皮比瘤胃復(fù)層上皮更容易發(fā)生內(nèi)毒素易位。Steele等[24]研究發(fā)現(xiàn)，用含精料79%的飼糧替換全干草飼糧，飼喂超過7 d時(shí)出現(xiàn)明顯的瘤胃上皮損傷以及角質(zhì)層脫落現(xiàn)象。Steele等[25]又通過微觀檢測發(fā)現(xiàn)，在飼喂高谷物飼糧階段，瘤胃上皮各層厚度均減小，檢查瘤胃乳頭發(fā)現(xiàn)細(xì)胞緊密連接減少，大量角質(zhì)層脫落，角質(zhì)層附近出現(xiàn)未分化細(xì)胞，這表明瘤胃上皮結(jié)構(gòu)的完整性在飼喂高谷物飼糧階段被損壞。因此，相比較于苜蓿顆粒組，高精料組可以使急性期蛋白濃度增加，一方面是由于高精料組損傷了瘤胃上皮屏障功能，另一方面是高精料組增加了后腸道內(nèi)毒素濃度。

3.2 奶牛胃腸道內(nèi)毒素觸發(fā)炎癥反應(yīng)的過程

胃腸道上皮屏障功能作為先天性免疫的一部分，在正常情況不允許內(nèi)毒素易位通過，當(dāng)奶牛胃腸道上皮屏障功能受損，內(nèi)毒素會(huì)通過旁細(xì)胞通路和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式易位進(jìn)入機(jī)體外周循環(huán)系統(tǒng)。內(nèi)毒素透過胃腸道上皮或者進(jìn)入外周血液循環(huán)后將會(huì)被白細(xì)胞識(shí)別，從而激活一個(gè)免疫反應(yīng)，引起促炎細(xì)胞因子的分泌[26]。胃腸道上皮細(xì)胞和外周血液白細(xì)胞的受體CD14、MD2、TLR4對(duì)于內(nèi)毒素的識(shí)別是必不可少的，且CD14-TLR4-MD2是最常見的內(nèi)毒素識(shí)別途徑。LBP是一種內(nèi)毒素特異性結(jié)合蛋白，對(duì)內(nèi)毒素有很高的親和力，LBP與內(nèi)毒素結(jié)合后會(huì)被細(xì)胞表面的CD14受體識(shí)別[27]。CD14是一種糖基化磷脂酰肌醇膜結(jié)合蛋白，沒有跨膜部分， 因此需要通過TLR4 將信號(hào)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[28]，且TLR4與MD2相連接，進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)通路[29]。NF-κB(核轉(zhuǎn)錄因子-κB )信號(hào)傳導(dǎo)通路是內(nèi)毒素介導(dǎo)的最重要的細(xì)胞內(nèi)下游通路，NF-κB廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，參與動(dòng)物機(jī)體的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化與凋亡等多種反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)通路激活，會(huì)導(dǎo)致一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使得NF-κB抑制被解除，解除抑制的NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[30]。NF-κB的靶基因包括細(xì)胞因子、趨化因子、急性期蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、炎癥相關(guān)酶類及一些受體等[31], NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后作用于這些靶基因并誘導(dǎo)其快速表達(dá)，結(jié)果產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如IL-1(白介素-1)、IL-6(白介素-6)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等。促炎細(xì)胞因子將信號(hào)傳遞至機(jī)體不同組織器官，進(jìn)一步觸發(fā)下游炎癥反應(yīng)。

3.3 炎癥反應(yīng)對(duì)奶牛機(jī)體的影響

胃腸道內(nèi)毒素易位進(jìn)入奶牛機(jī)體外周循環(huán)系統(tǒng)后將會(huì)引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，影響動(dòng)物健康。炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)機(jī)體能量會(huì)被重新分配，大量營養(yǎng)物質(zhì)用于免疫應(yīng)答，從而影響動(dòng)物生產(chǎn)性能，如產(chǎn)奶性能[9]和繁殖性能[32]等。且當(dāng)胃腸道上皮發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，其吸收營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降，這將降低飼料利用效率。Plaizier等[33]研究發(fā)現(xiàn)，急性期反應(yīng)、肝膿腫、蹄葉炎等亞急性瘤胃酸中毒癥狀，也是由內(nèi)毒素易位引起的。因此，胃腸道內(nèi)毒素易位引起的奶牛生理異常，會(huì)給奶牛生產(chǎn)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

3.4 防止胃腸道內(nèi)毒素觸發(fā)炎癥反應(yīng)的措施

奶牛胃腸道內(nèi)毒素觸發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)的前提是易位進(jìn)入機(jī)體外周循環(huán)系統(tǒng)，因此可通過減少胃腸道內(nèi)毒素易位來降低炎癥發(fā)生的可能性。減少內(nèi)毒素易位可從減少革蘭氏陰性細(xì)菌內(nèi)毒素釋放、降低胃腸道內(nèi)毒素濃度以及增強(qiáng)胃腸道屏障功能等方面進(jìn)行。通過合理配置奶牛飼糧精料比例及增加飼糧peNDF含量，可有效減少胃腸道內(nèi)毒素釋放，從而降低內(nèi)毒素濃度；使用活性炭等吸附劑吸收胃腸道內(nèi)毒素，也可降低內(nèi)毒素濃度，從而減少內(nèi)毒素易位[34]；在飼糧中添加益生菌，可有效增強(qiáng)胃腸道上皮的屏障功能，同樣可減少內(nèi)毒素易位[35]。

4 展 望

在現(xiàn)代集約化養(yǎng)殖模式下，奶牛飼糧中精料含量過高或peNDF缺乏的現(xiàn)象越來越普遍。飼糧精料比例過高，一方面使奶牛胃腸道發(fā)酵速率加快，VFA等有機(jī)酸大量積累，胃腸道pH快速下降，大量革蘭氏陰性菌裂解死亡釋放內(nèi)毒素進(jìn)入胃腸道，另一方面加快了革蘭氏陰性菌的增長速率，大量內(nèi)毒素脫落進(jìn)入胃腸道。而且peNDF缺乏會(huì)減少奶牛反芻活動(dòng)，致使唾液分泌減少，胃腸道pH水平降低，進(jìn)一步增加胃腸道內(nèi)毒素濃度。高濃度的內(nèi)毒素與低水平pH共同作用，損傷胃腸道上皮屏障功能，導(dǎo)致內(nèi)毒素易位進(jìn)入機(jī)體外周循環(huán)系統(tǒng)，一旦內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體將會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別，其中CD14-TLR4 -MD2為最常見的識(shí)別通路，內(nèi)毒素被識(shí)別后信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并通過NF-κB等傳導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核，快速誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，結(jié)果引起大量促炎細(xì)胞因子分泌，引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)會(huì)影響奶牛健康及生產(chǎn)性能。建議在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注奶牛胃腸道內(nèi)毒素水平，有效阻止其易位，降低奶牛炎癥反應(yīng)的發(fā)生率。

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