史一帆 謝靜遠(yuǎn) 綜述 任 紅 審校

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)發(fā)病率日益增加，是一類常見的臨床病理綜合征,臨床上以蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn),特征性病理學(xué)表現(xiàn)是局灶性、節(jié)段性、非增殖性毛細(xì)血管袢硬化和足細(xì)胞損害。FSGS為一病理診斷名詞，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。已知多種原因可引起的局灶節(jié)段性腎小球硬化病變，稱之為繼發(fā)性FSGS，包括病毒感染、藥物毒性、返流性腎病、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓力或高灌注，以及各種慢性腎小球腎炎晚期出現(xiàn)的FSGS等。診斷原發(fā)性FSGS需排除上述各種繼發(fā)性因素。對于原發(fā)性FSGS患者，雖然目前有大量的治療手段如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物等，但是許多患者對于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療呈無反應(yīng)性或是依賴性；新上市的利妥昔單抗、半乳糖、阿達(dá)木單抗、阿巴西普等藥物，也不是對所有患者都有效。FSGS患者預(yù)后往往較差，50%尿蛋白定量>3 g/24h的患者在5～10年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病(ESRD)；若尿蛋白定量>10 g/d,則腎臟5年的存活率更低[1]?？偨Y(jié)與預(yù)后相關(guān)的因素，有助于對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。本文將分別從病理、臨床、基因及治療等層面提取與原發(fā)性FSGS預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并就這些危險(xiǎn)因素展開探討。

病理表現(xiàn)

光鏡根據(jù)哥倫比亞病理分型，F(xiàn)SGS被分為塌陷型、細(xì)胞型、頂端型、門周型及非特殊型。各病理類型的特點(diǎn)見表1[2]。 以我國為代表的亞洲國家以非特殊型FSGS最為常見。在光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)塌陷型FSGS球性硬化比例最高(達(dá)60%)，其后依次為門周型(23.07%)、非特殊型(16.66%)、細(xì)胞型(9.09%)、頂端型(0)[3]。國內(nèi)外眾多臨床試驗(yàn)對于病理分型與預(yù)后關(guān)系的結(jié)論比較一致，頂端型FSGS預(yù)后最好，塌陷型FSGS預(yù)后最差，其余三種病理類型介于兩者之間。D’Agati等[4]統(tǒng)計(jì)了138例FSGS患者，其中頂端型、非特殊型和塌陷型FSGS患者發(fā)展為ESRD的比例分別為7%、20%和47%。

除了腎小球病變分型，腎小管間質(zhì)纖維化的程度也對FSGS的預(yù)后有著提示作用。Ren等[5]研究顯示腎小管纖維化程度與患者對治療的反應(yīng)性有關(guān)：纖維化程度輕的患者治療反應(yīng)性較好；纖維化嚴(yán)重的患者治療的反應(yīng)性較差。該研究對2002年～2011年168例FSGS患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，腎小管間質(zhì)的纖維化程度>25%可作為判斷FSGS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 局灶節(jié)段性腎小球硬化哥倫比亞病理分型[2]

電鏡電鏡技術(shù)的發(fā)展加深了對FSGS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。電鏡研究發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞受損導(dǎo)致了FSGS的病情發(fā)展。Taneda等[6]觀察了43例FSGS患者的腎臟超顯微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)電鏡下出現(xiàn)足突融合、足細(xì)胞與基膜剝離及內(nèi)皮下間隙增寬均提示不良預(yù)后，這些病變提示FSGS病情的嚴(yán)重性及病程較長，患者的腎小球?yàn)V過率(GFR)及緩解率均很低。對激素治療呈無反應(yīng)性的患者的內(nèi)皮下間隙增寬的基膜長度占基膜全長的19.6%,而在完全緩解的患者中僅為0.7%。

臨床表現(xiàn)

血清肌酐和GFR Paik等[7]通過多變量的分析提出腎活檢時的血清肌酐升高的程度與FSGS預(yù)后密切相關(guān)，血清肌酐可以作為FSGS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gipson等[8]回顧性研究了78例慢性起病FSGS患者的基線GFR水平，發(fā)現(xiàn)最終完全緩解的患者基線GFR平均值為94 ml/(min·1.73m3);部分緩解的患者基線GFR平均值為91 ml/(min·1.73m3)；不緩解的患者基線GFR平均值為67.6 ml/(min·1.73m3)，提示GFR可作為判斷FSGS患者預(yù)后的線索。

尿液生物標(biāo)志物蛋白尿不僅是反映腎損害的標(biāo)志，也是導(dǎo)致腎臟病變發(fā)展的獨(dú)立因素?？刂频鞍啄蚴欠乐鼓I功能進(jìn)一步惡化的關(guān)鍵，F(xiàn)SGS患者的蛋白尿水平將與其預(yù)后有著密不可分的關(guān)系。Velosa等[9]的一項(xiàng)研究顯示，24h尿蛋白>14 g是FSGS患者不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，這些患者在3～6年內(nèi)均進(jìn)展為ESRD。Gipson等[8]對78例FSGS患者的回顧性研究也顯示尿蛋白水平低的患者趨向于完全緩解而尿蛋白水平高的患者趨向于不緩解，其中完全緩解組的平均尿蛋白定量為4.3 g/24h,而不緩解組的平均尿蛋白定量為7.7 g/24h。Kalantari等[10]選取了11位經(jīng)腎活檢確診為FSGS的患者，根據(jù)基線GFR是否>60 ml/(min·1.73m3)分為兩組，對尿液中的12種蛋白質(zhì)進(jìn)行了檢測，通過對檢測數(shù)據(jù)及患者預(yù)后的綜合分析后發(fā)現(xiàn)，RNAS2及HPT兩種蛋白質(zhì)對于FSGS患者的預(yù)后有較為明確的提示意義，與GFR>60 ml/(min·1.73m3)組相比，GFR<60 ml/(min·1.73m3)組的RNAS2顯著升高而HPT顯著降低，同時這些患者的預(yù)后也較差。Kalavrizioti等[11]研究發(fā)現(xiàn)，尿液中出現(xiàn)細(xì)胞因子MCP-1和TGF-β1表明腎臟存在炎癥和纖維化病變，提示預(yù)后不良。Bazzi的回顧性研究中，將38例患者分為完全緩解組與ESRD組，對于近十種生物標(biāo)志物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)尿IgG排泄率與尿α2微球蛋白的數(shù)值在ESRD組中高于完全緩解組，研究者認(rèn)為以上兩項(xiàng)結(jié)果可作為FSGS患者的預(yù)后及對藥物治療反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo)。其中尿IgG排泄率可作為完全緩解的預(yù)測因素(HR 5.5)，因?yàn)榭擅舾蟹从郴颊邔χ委煹姆磻?yīng)性,而尿α2微球蛋白升高可作為患者進(jìn)展為ESRD的預(yù)測指標(biāo)(HR 16)[12]。

循環(huán)滲透因子許多研究認(rèn)為部分FSGS患者起病是由于循環(huán)滲透因子損害足細(xì)胞，目前發(fā)現(xiàn)的與FSGS致病相關(guān)的循環(huán)滲透因子主要有可溶性尿激酶受體(suPAR)、心肌營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子(CLC-1)及CD40抗體。這些循環(huán)滲透因子不僅在FSGS起病中發(fā)揮作用，同時也是導(dǎo)致原發(fā)性FSGS腎臟移植術(shù)后復(fù)發(fā)及治療緩解后復(fù)發(fā)的重要因素，原因可能是經(jīng)移植或治療達(dá)到緩解后，循環(huán)滲透因子繼續(xù)對腎臟足細(xì)胞造成損害進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)[13]。Wei等[14]報(bào)道，suPAR是溶酶原激活因子受體的可溶性形式， suPAR蛋白的分子大小20～50 kD，可通過ELISA對患者血清標(biāo)本進(jìn)行檢測。在實(shí)驗(yàn)研究中，由過表達(dá)suPAR的轉(zhuǎn)基因小鼠成功誘導(dǎo)了FSGS病變。suPAR和β3整合素相互作用，使足細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而破壞腎小球?yàn)V過屏障的功能。另外，CLC-1也被認(rèn)為是與FSGS相關(guān)的循環(huán)滲透因子，并與FSGS患者腎移植術(shù)后及治療緩解后的復(fù)發(fā)有著緊密聯(lián)系。研究顯示存在CLC-1的FSGS患者復(fù)發(fā)的概率是正常人的100倍[15]。Delville等[16]在20例FSGS患者腎移植前對其血清標(biāo)本進(jìn)行了ELISA檢測，其中10例患者在1年內(nèi)發(fā)生了復(fù)發(fā)性FSGS， 10例患者在1年內(nèi)未發(fā)生FSGS，通過對檢測數(shù)據(jù)的分析比較發(fā)現(xiàn)，存在CD40抗體與腎移植后是否復(fù)發(fā)FSGS具有最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性和預(yù)判性(準(zhǔn)確度78%)。綜上所述，循環(huán)滲透因子對于患者預(yù)后有著較強(qiáng)的提示作用，對于血清中存在循環(huán)滲透因子的患者，在經(jīng)治療達(dá)到緩解后也應(yīng)該保持密切隨訪，監(jiān)測疾病是否復(fù)發(fā)。同時由于這些患者在腎移植后復(fù)發(fā)的概率很高，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇腎移植作為替代治療。

基因?qū)用?/h2>

基因檢測原發(fā)性FSGS患者的預(yù)后與遺傳變異方面的關(guān)系在近年來的研究中逐漸被揭示。Hao等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究，在大量FSGS患者中進(jìn)行篩選，設(shè)立了家族性FSGS組和散發(fā)性FSGS組，每組各124例，兩組之間的性別、年齡均無顯著差異。在病理檢查中發(fā)現(xiàn)，家族性FSGS患者的腎小球及腎小管損傷都較散發(fā)性FSGS患者更加嚴(yán)重。在長時間的隨訪中發(fā)現(xiàn)家族性FSGS患者在部分緩解率(23.08%vs48.39%)及進(jìn)展為ESRD的時間(72月vs96月)均低于散發(fā)性FSGS患者，家族性FSGS患者對于治療的反應(yīng)性以及預(yù)后都較散發(fā)性FSGS患者差。

近年來，許多與FSGS預(yù)后相關(guān)的基因位點(diǎn)突變被發(fā)現(xiàn)。2015年英國研究團(tuán)隊(duì)對81例成人激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)的FSGS患者進(jìn)行基因檢測,檢測范圍覆蓋39個基因，發(fā)現(xiàn)COL4A 3～5突變是最常見的致病突變位點(diǎn),占致病性基因突變的67%,突變位點(diǎn)為2q35-q37。且被診斷為COL4突變患者多伴家族史、基膜異常和發(fā)病年齡更早[18]。另一項(xiàng)研究顯示COL4A3突變多見于中國和高加索人種的FSGS家系中，檢出率為12.5%，且這些患者的預(yù)后都較差，一方面Ⅳ型膠原缺乏會導(dǎo)致足細(xì)胞與基膜分離；另一方面，COL4A3突變的患者對于激素治療的反應(yīng)性差[19]。 INF2基因突變可通過多條通路的共同作用,最終破壞足細(xì)胞骨架的正常結(jié)構(gòu)及足細(xì)胞特異性相關(guān)蛋白的表達(dá)而致病，該基因突變在歐洲FSGS家系中檢出率較高，達(dá)到10%～16%，而在我國的檢出率為3.6%[20-21]。目前所檢測出的基因突變位點(diǎn)為2、3、4號外顯子。法國的研究小組對78例家族性FSGS患者進(jìn)行了檢測，26例患者檢測出INF2基因突變，其中有18例患者發(fā)生ESRD，平均發(fā)病年齡36歲，INF2基因突變的患者ESRD的發(fā)生率高于未檢測出該突變的FSGS患者(70%vs47%)[20]。NPHS2突變在近年來的研究中被證明與FSGS患者的激素抵抗相關(guān)，該基因編碼的是位于足細(xì)胞上的結(jié)構(gòu)蛋白podocin。該基因突變在歐洲FSGS家系中檢出率為4%～24%。而在亞洲檢出率為3.33%[22]。Ramanathan等[23]發(fā)現(xiàn)部分SRNS患者存在NPHS2基因突變，大多患者NPHS2突變集中在1、5、8號外顯子上，突變位點(diǎn)為P20L、P316S和p.R229Q。杜克大學(xué)研究者對19個早發(fā)型FSGS/SRNS家系進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)，其中兩個家系存在NPHS2 p.R229Q位點(diǎn)的突變，其中1個孩子4歲發(fā)病，2個孩子13歲發(fā)病，且均病程進(jìn)展迅速，對激素治療呈無反應(yīng)性。研究結(jié)果提示p.R229Q突變的FSGS患者發(fā)病年齡早，病情進(jìn)展迅速且伴激素抵抗[24]。在一項(xiàng)針對78例FSGS /SRNS患者的基因檢測中發(fā)現(xiàn)PLCE1基因突變的患者易發(fā)生彌漫性系膜硬化且在FSGS/SRNS患者中占較大的比例，該基因突變位點(diǎn)主要位于10q23,33[25]。WT-1基因突變與腎母細(xì)胞瘤的發(fā)病有關(guān)，同時也會導(dǎo)致FSGS，且這些患者多數(shù)對激素及免疫抑制劑治療呈無反應(yīng)性。該基因在中國SRNS患兒中的檢出率為5.83%[22]。根據(jù)突變位點(diǎn)的不同，表現(xiàn)為Denys-Drash綜合征和Frasier綜合征，兩者都與泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤、足細(xì)胞損傷、SRNS有關(guān)，不同的是前者往往在兒童期就進(jìn)展為ESRD，而后者多在青春期進(jìn)展為ESRD[26]。目前發(fā)現(xiàn)與CoQ10合成相關(guān)的基因有COQ2、COQ6、ADCK4、PDSS2，這些基因突變的FSGS患者在不補(bǔ)充CoQ10的情況下會呈持續(xù)性的SRNS且在青春期病情進(jìn)展快速。1例5歲持續(xù)性FSGS/SRNS女孩被檢測出COQ6基因突變后，給予補(bǔ)充CoQ10后達(dá)到完全緩解且尿蛋白水平降至發(fā)病以來的最低值[27]。有研究對534例FSGS患兒中進(jìn)行基因檢測，ADCK4檢出率為1.9%，該基因在中國SRNS患兒中的檢出率為6.67%。目前發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)有c.645delT,c.1199-1200dupA和c.532C>T。這些患兒往往伴隨大量蛋白尿，在青春期病情進(jìn)展速度較WT-1及NPHS2突變的FSGS患者更快，在十年內(nèi)即進(jìn)展為ESRD[22,28]。

在發(fā)現(xiàn)患者對于激素治療不敏感時可考慮進(jìn)行基因檢測，基因檢測不僅有助于了解FSGS/SRNS的發(fā)病機(jī)制，更能幫助臨床醫(yī)師及時調(diào)整治療方案，避免不必要的長期使用激素和免疫抑制劑。

表2 FSGS/SRNS相關(guān)的基因突變

FSGS：局灶節(jié)段性腎小球硬化；SRNS：激素抵抗性腎病綜合征

微小RNA (miRNA) miRNA是一類內(nèi)生的、長度約為20～24個核苷酸的小RNA，其在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用，大量研究結(jié)果提示miRNA可作為生物標(biāo)志物對FSGS患者的預(yù)后進(jìn)行判斷。研究顯示，尿液中miRNA10-a和miRNA-30d這兩個miRNA表達(dá)上升提示腎小球的濾過屏障已經(jīng)受到較大的損傷[29]。血清中miRNA-192升高不僅可用于鑒別微小病變和FSGS，其升高程度還與腎小管纖維化程度有關(guān)，與預(yù)后緊密相關(guān)[30]。Zhang等[31]比較了活動性FSGS患者與完全緩解的FSGS患者尿液中54個候選miRNA，發(fā)現(xiàn)miR-196a、miR-30a-5p和miR-490在活動性FSGS組尿液中水平要顯著高于完全緩解組。該研究結(jié)果提示以上三個miRNA可作為預(yù)測患者對激素治療反應(yīng)性的生物標(biāo)志物[31]。

治療層面

患者對于治療的反應(yīng)性是決定其預(yù)后最重要的因素之一。將FSGS患者對于治療呈無反應(yīng)性作為FSGS預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被國內(nèi)外的學(xué)者廣泛接受，甚至有人提出將患者對于治療的反應(yīng)性作為判斷FSGS預(yù)后的最佳標(biāo)準(zhǔn)。研究表明患者對于治療有/無反應(yīng)將決定其完全不同的預(yù)后，對于治療有著良好反應(yīng)的患者傾向于完全緩解，而對于治療無反應(yīng)的患者則傾向于發(fā)展為ESRD[32]。該研究對81例原發(fā)性FSGS患者進(jìn)行了回顧性研究，分為激素敏感組和激素抵抗組，結(jié)果顯示對于激素治療敏感的患者無一例進(jìn)展為ESRD，而激素抵抗的FSGS患者有40%進(jìn)展為ESRD。有研究表明部分對治療無反應(yīng)的患者可能是由于治療不夠充分，當(dāng)將療程增至5～8月時，對治療呈無反應(yīng)性的患者比例大大降低，而達(dá)到完全緩解者比例大大提升[33]。另外對激素治療敏感的患者有50%會在減藥或停藥時復(fù)發(fā)，包括頻繁復(fù)發(fā)腎病綜合征(FRNS)及激素依賴型腎病綜合征(SDNS)，對于這些患者長期應(yīng)用激素會導(dǎo)致肥胖、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等副作用，盡管可在激素基礎(chǔ)上加用一些免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等)，但是免疫抑制劑同時會帶來更嚴(yán)重的毒副作用，且有研究報(bào)道，這些患者在激素基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺后2年及5年緩解率仍不理想，F(xiàn)RNS緩解率分別為72%和36%，SDNS緩解率分別為40%和24%[34-35]。這些臨床上表現(xiàn)為激素抵抗或是激素依賴的患者往往提示預(yù)后不良。

小結(jié)：大量與FSGS預(yù)后相關(guān)的因素已經(jīng)被臨床廣泛關(guān)注，給FSGS的診斷、治療和預(yù)后判斷帶來了巨大的幫助和參考價值。期望有更多能在早期判斷FSGS預(yù)后的因素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床中，定會給FSGS的診治帶來積極的幫助，同時也會給患者帶來更好的預(yù)后。

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