蔣利亞，楊鑫驥，沈 斌

0 引言

惡性淋巴瘤(Malignant lymphoma，ML)是血液淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，年發(fā)病率以10%～20%的速度遞增，位列我國癌癥發(fā)病率與死亡率前十位[1]。目前，ML主要采取化療、放療和造血干細胞移植等方法，取得完全緩解以期獲得長期生存是治療ML的最終目標(biāo)[2]。抗腫瘤藥物的使用，使患者在獲得治療的同時常不可避免地伴有毒副作用產(chǎn)生，而藥物的不合理使用又將最終影響治療效果。本文采用藥物利用評價(Drug utilization review，DUR)及藥物利用評估(Drug utilization evaluation，DUE)法，對我院ML住院患者抗腫瘤藥物的使用情況進行綜合分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 利用PASS臨床藥學(xué)管理軟件導(dǎo)出我院2016年上半年出院ML患者，納入化療病例74例，男40例，女34例，年齡46～81歲，中位年齡57歲。

1.2 資料采集 設(shè)計Excel表格，收集患者的基本信息、疾病診斷、檢查資料、用藥情況、藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)及治療效果等進行統(tǒng)計。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 DUR指標(biāo) 采用WHO推薦的限定日劑量(Defined daily dose，DDD)作為測定藥物利用的單位，以用藥頻度(Defined daily dose system，DDDs)和藥物利用指數(shù)(Drug utilization index，DUI)為指標(biāo)評價ML患者抗腫瘤藥物利用的合理性[3]。DDD值以藥品說明書為準(zhǔn)，為治療ML的成人平均日劑量。DDDs=總用藥量/該藥DDD值。DUI=DDDs/實際用藥天數(shù)，DUI>1表明日處方量超過常規(guī)用量，DUI<1表明日處方量低于常規(guī)用量[4]。

1.3.2 DUE指標(biāo) 根據(jù)美國醫(yī)院藥師學(xué)會(ASHP)制定的DUE程序標(biāo)準(zhǔn)，從評價指標(biāo)和診斷、治療過程監(jiān)測、臨床治療效果3個方面進行綜合性評價[5]。評價指標(biāo)和診斷包括：ML的臨床分期、病理學(xué)分型、血常規(guī)、肝功能、腎功能、心臟功能、累及淋巴結(jié)、并發(fā)癥等；治療過程監(jiān)測包括：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能監(jiān)測、藥物利用情況、ADR等；臨床治療效果包括：臨床癥狀改善、淺表淋巴結(jié)腫塊縮小、肝功能恢復(fù)、腎功能恢復(fù)、骨髓造血功能恢復(fù)、并發(fā)癥治愈等。

2 結(jié)果

2.1 化療方案統(tǒng)計 74例ML患者中，大多數(shù)病例采用了CHOP和R-CHOP方案，二者合計構(gòu)成比達77.03%，利妥昔單抗單藥治療彌漫性大B細胞淋巴瘤4例?；煼桨讣皹?gòu)成比見表1。

2.2 DUR結(jié)果統(tǒng)計 本研究納入DUI分析抗腫瘤藥物13種，DUI最大的是依托泊苷，DUI值1.17；DUI最小的是長春瑞濱，DUI值僅0.50。用藥頻次前3位的是長春地辛、環(huán)磷酰胺和多柔比星，用藥頻度前3位的是環(huán)磷酰胺、長春地辛和多柔比星，藥物選擇傾向性與化療方案有關(guān)。13種抗腫瘤藥物的DUI統(tǒng)計見表2。

表1 化療方案統(tǒng)計

2.3 DUE結(jié)果統(tǒng)計

2.3.1 評價指標(biāo)和診斷 由表3可見，74例ML患者均確定了臨床分期，52例確定了病理學(xué)分型。化療前肝、腎功能異?；颊咻^少，血常規(guī)中淋巴細胞異常51例，累及其他部位淋巴結(jié)38例，構(gòu)成比均超過50%。

2.3.2 治療過程監(jiān)測 74例ML患者的血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能監(jiān)測率分別為97.3%、93.2%、91.9%、91.9%。按藥理作用分類，用藥頻次前3位的分別是抗腫瘤抗生素、植物來源的抗腫瘤藥和烷化劑。ADR主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常和骨髓抑制。

表2 ML患者的主要抗腫瘤藥物DUI統(tǒng)計

表3 ML患者DUE研究結(jié)果統(tǒng)計(例,%)

2.3.3 臨床治療效果 治療后，95.9%的ML患者臨床癥狀得到改善，81.1%的患者淺表淋巴結(jié)腫塊縮小，18例并發(fā)感染病例經(jīng)對癥治療后均得以治愈。有超過半數(shù)患者出院時未復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，使得該項目評估數(shù)據(jù)缺失。

3 討論

3.1 DUR分析 13種抗腫瘤藥物中，3種藥物DUI>1，1種藥物DUI=1，9種藥物DUI<1，說明大多數(shù)抗腫瘤藥物日處方量低于說明書推薦的常規(guī)劑量。抗腫瘤藥物劑量需根據(jù)患者體表面積個體化給藥，為方便統(tǒng)計，本研究依據(jù)中國成人平均體表面積1.6 m2統(tǒng)一設(shè)定DDD值，難免存在偏差，尤其是用藥頻次少的藥物，如依托泊苷、培門冬酶等，DUI僅作為理論評價依據(jù)，不能簡單地以此來評價用藥合理性，但長春瑞濱劑量明顯偏小。長春地辛說明書單一用藥每次3 mg/m2，每周1次，聯(lián)合化療時劑量酌減，但由于說明書沒有給出聯(lián)合化療劑量，我們設(shè)定DDD時仍參考了單一用藥劑量，結(jié)果造成DDD值設(shè)定偏高。另外，長春地辛有局部組織刺激反應(yīng)，可引起靜脈炎，靜滴外漏可造成皮膚壞死、潰瘍等，因此，臨床多選擇小劑量聯(lián)合給藥，DUI值偏小有其合理性。DUI分析應(yīng)綜合考慮患者體質(zhì)、體表面積、疾病進展、對藥物的耐受以及經(jīng)濟承受能力等諸多因素，使評價更全面、合理。

3.2 DUE分析 DUE是ASHP在DUR基礎(chǔ)上提出，關(guān)注藥物選擇、配伍、療效等，在美國已發(fā)展成藥品使用正確與有效的保證，廣泛應(yīng)用于藥物利用分析[6]。目前我國的藥物利用研究以藥品金額、DDDs等指標(biāo)為主，反映藥物使用宏觀趨勢，DUE研究尚處于探索階段，真正開展的很少[7]。

3.2.1 評價指標(biāo)和診斷 74例患者均確定了臨床分期，僅70.3%的患者確定了病理學(xué)分型，考慮原因可能在于臨床分期可通過CT、MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查、血液分析及體格檢查等明確，而病理學(xué)分型需要穿刺活檢，是一種創(chuàng)傷性檢查，部分患者不愿接受或無法進行。但病理學(xué)分型對于病情的初步分析以及治療方案的確立有著重要的作用，這是需要引起臨床重視和關(guān)注的問題。

3.2.2 治療過程監(jiān)測 大多數(shù)抗腫瘤藥物均有不同程度的胃腸道反應(yīng)、肝腎損害和骨髓抑制等，所以ML患者在化療前、中、后期都應(yīng)進行相應(yīng)監(jiān)測，便于及時發(fā)現(xiàn)ADR或潛在的藥物毒性，從而調(diào)整用藥方案。本研究中，大部分患者在化療前、中進行了肝腎功能和血常規(guī)檢查，但也有半數(shù)以上患者因提前出院、轉(zhuǎn)院或其他原因未能在化療后復(fù)查，導(dǎo)致相關(guān)轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)缺失。胃腸道反應(yīng)是該項研究中發(fā)生率最高的ADR，表現(xiàn)為不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等，多由環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、表柔比星、奧沙利鉑等中、高致吐風(fēng)險藥物引起，一般出現(xiàn)在化療后1～2 d，輔以地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等進行必要的止吐治療，并以孕酮類改善食欲，可有效緩解化療過程中的胃腸道反應(yīng)[8]。除博萊霉素、長春新堿等少數(shù)藥物外，幾乎所有抗腫瘤藥物都有骨髓抑制，研究顯示，20.3%的患者在化療過程中出現(xiàn)了不同程度的白細胞計數(shù)下降。重度骨髓抑制會導(dǎo)致患者免疫力下降，大大增加被感染風(fēng)險，及時予重組人粒細胞刺激因子、利可君片等升白治療，可避免誘發(fā)感染。9.5%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，考慮可能由博來霉素、吉西他濱、利妥昔單抗引起，予退熱栓及物理降溫等處理后均能恢復(fù)正常體溫。

3.2.3 治療方案分析 CHOP、R-CHOP、ABVD、CVP和EPOCH是ML常用一線化療方案，GemOx、GDP是常用解救方案，培門冬酶為主的聯(lián)合化療是NK/T細胞淋巴瘤的治療策略，利妥昔單抗單藥化療是濾泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤等年老體弱患者或維持治療的選擇，這些都是《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)》[9]推薦方案，臨床都能很好地遵循指南或規(guī)范執(zhí)行，藥物選擇合理。

3.2.4 臨床治療效果 95.9%的患者臨床癥狀得到改善，個別患者因診斷為終末期病灶擴散，常規(guī)治療難以有效緩解。43例白細胞計數(shù)低下患者予升白治療后，16例白細胞計數(shù)未恢復(fù)，35例肝功能異?；颊撸?0例肝酶未恢復(fù)；分別有39例和43例患者出院未復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，致使臨床治療效果和ADR轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)缺失，提示臨床應(yīng)加強對癥治療并重視相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測。

3.3 存在的問題 抗腫瘤藥物沒有國際標(biāo)準(zhǔn)的DDD值，劑量需依據(jù)體表面積個體化給藥，本研究按中國成人平均體表面積統(tǒng)一設(shè)定DDD，且僅限于初始日劑量，對于不同臨床分期的用量沒有區(qū)分，DDD值設(shè)定有其局限性，僅供參考；納入研究樣本量小，病理學(xué)分型和治療過程監(jiān)測有待進一步加強，有條件的可以開展更深入、更多大樣本、多中心的隨機對照研究，以獲取更詳盡的信息。

3.4 合并研究的意義 DUR側(cè)重研究藥物利用的消耗程度、消費結(jié)構(gòu)及發(fā)展趨勢，關(guān)注患者的用藥特點及規(guī)律；DUE側(cè)重研究藥物利用的合理性、有效性、安全性，關(guān)注患者的診療情況及用藥過程。綜合分析DUR和DUE，通過互補作用可以更全面地評價ML患者的藥物利用情況，將治療中存在的問題反饋給臨床，促使臨床醫(yī)師規(guī)范診療，同時參考研究結(jié)果，綜合患者具體病情，制訂個體化給藥方案，確保藥物治療安全、有效、經(jīng)濟、適當(dāng)。

參考文獻：

[1] 馬軍.惡性淋巴瘤靶向藥物研發(fā)的新進展[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(4):353-356.

[2] 姜文奇.惡性淋巴瘤診斷和治療新進展——第十一屆世界淋巴瘤大會會議綜述[J].中國腫瘤臨床,2011,38(18):1055-1060.

[3] 龍麗輝,曾仲麗,牛春燕,等.DUR和DUE法評價肝炎患者保肝藥的使用情況129例[J].世界華人消化雜志,2014,22(27):4140-4145.

[4] Chen S,Song X,Gao X,et al.Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer:a meta-analysis[J].J Clin Gastroenterol,2011,45(2):177.

[5] 沈斌,蔣利亞,陳猛,等.藥物利用評價和藥物利用評估法評價我院慢性乙型肝炎住院患者保肝藥的使用情況[J].中華全科醫(yī)學(xué),2016,14(7):1144-1146.

[6] 張晉萍,張海霞,蒙龍.應(yīng)用DUR與DUE方法評價我院慢性阻塞性肺疾病患者用藥情況[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2013,10(3):128-130,134.

[7] 楊冬梅,蔣亞鵬,周道平,等.采用DUE程序評價某院普外科44例圍手術(shù)期預(yù)防性使用頭孢替安情況[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(6):461-462.

[8] 馬軍,朱軍,石遠凱,等.脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識[J].中國腫瘤臨床,2014,41(24):1550-1555.

[9] 石遠凱,孫燕,劉彤華.中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)[J].中華腫瘤雜志,2015,37(2):148-158.