蔡海斌 徐順明 曹 磊 徐 徉

陰莖黑素瘤極其罕見，僅占陰莖惡性腫瘤總發(fā)病的0.7%，黑素瘤總發(fā)病的0.18%[1]。本文對我院近期收治的1例龜頭部惡性黑素瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對該病進(jìn)行系統(tǒng)回顧。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患者,男,73歲。因龜頭部黑色斑疹4年，血尿半月于2017年11月7日收治入院?；颊哂?年前無意間發(fā)現(xiàn)尿道外口有一黑斑，無明顯瘙癢，疼痛，故未引起足夠重視，皮損緩慢增大，直至本次因無明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)肉眼血尿半月來本院就診。體檢:一般情況可，尿道口可見一黑色斑片，約1.2 cm×1.0 cm，可見病理活檢后創(chuàng)面愈合差，周邊膿性滲出。兩側(cè)腹股溝可見明顯腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，無明顯壓痛(圖1)。

1.2 實驗室和影像學(xué)檢查 生化檢查：尿常規(guī)示紅細(xì)胞20395個/μL,白細(xì)胞145個/μL，血RPR,TPHA,HIV均(-)。盆腔MRI:兩側(cè)髂血管旁及腹股溝淋巴結(jié)多發(fā)性腫大，部分融合成團(tuán)(圖2)，頭顱CT，胸部CT，腹部彩超等影像學(xué)檢查未見臟器轉(zhuǎn)移。

1.3 診斷 患者入院后,結(jié)合病史及體征,考慮黑色素瘤可能性大。行左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查:鏡下見大量異型細(xì)胞及黑色素樣顆粒(圖3)；切取部分皮損組織行病理活檢結(jié)果回報:鏡下見腫瘤細(xì)胞主要位于表皮下，呈團(tuán)塊狀或彌散分布，伴表皮內(nèi)浸潤，細(xì)胞核大且不規(guī)則，胞質(zhì)中含大量黑素顆粒(圖4)。免疫組化:腫瘤細(xì)胞S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，SOX-10(+)，MITF(+)，Ki67約50%陽性(圖5)。結(jié)合淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)以及影像學(xué)檢查診斷為龜頭部惡性黑素瘤(IV期)，隨后患者要求轉(zhuǎn)院至上海市腫瘤醫(yī)院進(jìn)一步治療，后放棄治療，失訪。

圖1 龜頭部見一黑色斑片，約1.2 cm×1.0 cm，周邊膿性滲出，兩側(cè)腹股溝見明顯腫大淋巴結(jié)圖2 盆腔MRI檢查可見兩側(cè)髂血管旁及腹股溝淋巴結(jié)多發(fā)性腫大圖3 淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查鏡下見大量異型細(xì)胞及黑素樣顆粒(×100)

圖4 a:腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)塊狀或彌散分布，伴表皮內(nèi)浸潤(HE,×40);b:細(xì)胞核大且不規(guī)則，胞質(zhì)中含大量黑素顆粒(HE,×200)圖5 黑素瘤免疫組化染色均陽性(×200) a:Melan-A；b:Sox-10；c:HMB-45；d:Ki67約50%陽性；e:S-100；f:MITF

2 討論

惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)來源于黑色素細(xì)胞，其中95%的黑素瘤發(fā)生在皮膚(cutaneous melanomas,CM),而5%則是發(fā)生在如黏膜，實質(zhì)器官和眼球等非皮膚部位(Non-cutaneous melanomas,NCM)[2]。黏膜黑素瘤臨床較少見，約占黑素瘤總發(fā)病的1.4%[3],發(fā)病部位最多見于頭頸部黏膜部位,約占50%,其次是胃腸道黏膜部位,約占25%，約20%則見于泌尿生殖道黏膜[2]。而對于泌尿生殖道的黑素瘤,女性發(fā)病明顯多于男性[4],所以男性該部位的黑素瘤發(fā)病是極其少見的，只占黑素瘤總發(fā)病的0.18%,自1859年Muchinson，首次報道以來，至今只有220例的陰莖黑素瘤的報道[1]，且其中大多數(shù)均為泌尿科報道，由皮膚科報道的更為少見。

陰莖黑素瘤發(fā)病原因尚不明確。研究發(fā)現(xiàn) KIT突變則出現(xiàn)在約40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，并且注意到黏膜黑素瘤的發(fā)病部位不同，KIT突變的表達(dá)情況亦不相同：如其在88%口腔黏膜惡性黑素瘤的患者中表達(dá)，但肛門直腸部位則只有12%[6-8]，但尚未見陰莖部位黑素瘤有關(guān)基因突變的報道，這也可能與其發(fā)病極其罕見有關(guān)。目前痣是黑素瘤的危險因素已經(jīng)成為共識，生殖器痣其惡變率為3%～27%[9]，因此對生殖器部位的痣要尤為警惕，尤其是其出現(xiàn)范圍擴(kuò)大，或者出現(xiàn)潰瘍，出血等癥狀時要及時行病理活檢明確疾病性質(zhì)。

與皮膚黑素瘤平均發(fā)病年齡為59歲不同[10]，陰莖黑素瘤平均發(fā)病年齡為65歲[11]。陰莖黑素瘤常表現(xiàn)為無痛性、色素性斑片，逐漸變大，然后形成潰瘍，皮膚鏡檢查能有效區(qū)分陰莖黑素瘤和良性病變?nèi)绾谧儾。@種病變最終需要病理活檢確診[12]，鏡下其特征性病理表現(xiàn)為腫瘤組織位于表皮下，細(xì)胞呈多角形、梭形，呈團(tuán)塊狀或彌散分布，核大且不規(guī)則，胞質(zhì)中含大量黑素顆粒。免疫組化通常HMB45、 S-100、MelanA陽性。本例患者其臨床表現(xiàn)為龜頭部黑色斑片，邊界清楚但欠規(guī)則，病理表現(xiàn)完全符合，且免疫組化檢查示S-100(+),HMB45(+),Melan-A(+),SOX-10(+),MITF(+),Ki67約50%陽性，所以診斷明確。

陰莖黑素瘤目前尚無明確疾病分期標(biāo)準(zhǔn)和治療規(guī)范[13]。陰莖黑素瘤的治療指導(dǎo)和預(yù)后評估，目前多采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)提出的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(TNM)分期系統(tǒng)。陰莖黑素瘤的原發(fā)損害治療以外科手術(shù)為主已達(dá)成共識，爭論的焦點在于局部病變的手術(shù)范圍和淋巴結(jié)清掃與否的選擇[2]。Ruschi BG等對于T1,T2期患者，推薦根據(jù)陰莖黑素瘤發(fā)生的位置確定手術(shù)范圍，局限于龜頭，可選擇龜頭部分切除或龜頭切除術(shù);局限于包皮行包皮環(huán)切術(shù);局限于陰莖干，行陰莖部分切除或陰莖切除術(shù)。而對于腹股溝淋巴結(jié)的處理，建議行前哨淋巴結(jié)活檢，如陽性則行雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)[14]。對T3期及以上患者，則行陰莖部分切除或陰莖切除術(shù)，加腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。國外也有學(xué)者認(rèn)為對于T1,T2期患者進(jìn)行廣泛局部切除或陰莖部分切除，但對于T3期及以上患者，因患者已伴有轉(zhuǎn)移，行陰莖部分切除和全切術(shù)后均有復(fù)發(fā)風(fēng)險，無確定推薦方案[15]。國內(nèi)韓增篪則通過對國內(nèi)報道的13例臨床及隨訪結(jié)果均完整的陰莖黑素瘤患者的資料分析指出I期，II期患者宜行陰莖全切除加髂腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)，而III期患者則宜綜合治療[16]。雖然有文獻(xiàn)指出化療、放療及生物治療等可作為陰莖惡性黑素瘤手術(shù)后輔助治療或姑息性治療手段，如白細(xì)胞介素2、干擾素等目前用于治療陰莖惡性黑素瘤的患者，尤其是大劑量 α干擾素，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長及繁殖[17，18]，但由于發(fā)病罕見，樣本量少，尚不能確定是否有利于生存期延長[1，19]。

前文已提及KIT突變出現(xiàn)在約40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，KIT突變陽性的黏膜黑素瘤患者應(yīng)用KIT抑制劑治療6周后發(fā)現(xiàn)，部分患者的腫瘤出現(xiàn)了完全緩解 ，這項試驗為臨床使用KIT抑制劑治療KIT突變陽性的黏膜黑素瘤患者提供了依據(jù)[20，21]。雖然目前尚無相關(guān)KIT抑制劑治療陰莖部位黑素瘤的報道，但為陰莖黑素瘤的治療提供了新的方向。

陰莖黑素瘤的惡性程度高，病程進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差,其總體五年生存率不足10%[22]，這可能與以下兩個方面有關(guān):發(fā)病部位特殊,較難發(fā)現(xiàn)皮損從而延誤診斷，或由于部位隱私，羞于就診而耽誤診斷，許多尿道黑素瘤在明確診斷時已經(jīng)侵犯深部解剖結(jié)構(gòu)，并可見到腹股溝淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[23]，本文患者亦是如此；位于龜頭和尿道部位的黑素瘤，腫瘤生長模式類似于皮膚結(jié)節(jié)性黑素瘤，往往垂直生長[1]，這使得該部位的黑素瘤在早期便出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。還有其他一些因素亦被證明是預(yù)后不良的危險的因素，如浸潤深度>3.5 mm，出現(xiàn)潰瘍，衛(wèi)星病變以及病變的大小>15 mm[24，25]。

3 結(jié)論

陰莖黑素瘤十分罕見，但惡性程度高，預(yù)后差。早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，及時手術(shù)是治療的關(guān)鍵。由于該病罕見，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，報道病例均為小樣本，治療方法及效果有所爭議，尚有待大樣本的臨床觀察才能明確，使用KIT抑制劑治療是新的方向。

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