前列地爾對老年糖尿病腎病病人氧化應(yīng)激、炎性因子及血管內(nèi)皮因子的影響

糖尿病腎病(DN)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥,起病隱匿,被發(fā)現(xiàn)時往往已呈現(xiàn)顯性白蛋白尿。老年人由于腎功能及免疫功能有所降低,DN患病風(fēng)險(xiǎn)更大[1]。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,有研究表明脂代謝、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激等功能異常均與其發(fā)病有關(guān),病人代謝紊亂,一旦發(fā)展為終末期腎病,通常出現(xiàn)腎功能衰竭,是糖尿病病人的主要致死因素之一[2]。目前DN的臨床治療通常為控制血糖、血壓及科學(xué)飲食等,此外被臨床研究證實(shí)的有效治療措施還有他汀類藥物治療等[3]。前列地爾是一種具有多種生物活性的血管擴(kuò)張劑,可短期改善腎功能,降低蛋白尿,臨床效果顯著[4]。本研究旨在探討前列地爾對老年DN病人氧化應(yīng)激、炎性因子及血管內(nèi)皮因子的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年3月至2017年5月收治的150例老年DN病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為前列地爾組和常規(guī)組，每組各75例。其中,前列地爾組男46例,女29例,年齡61～84歲,平均(69.8±4.7)歲;病程2～15年;參照Mogensen 相關(guān)DN分期:Ⅲ期病人41例,Ⅳ期病人34例。常規(guī)組男44例,女31例,年齡60～86歲,平均(71.1±5.2)歲;病程1～13年;DN分期:Ⅲ期病人43例,Ⅳ期病人32例。2組病人性別比例、年齡及DN分期比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),全部病人及家屬知情同意參與本研究并簽署知情同意書。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《糖尿病腎病的診斷和治療》[5]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn),DN分期Ⅲ～Ⅳ期;(2)年齡≥60歲;(3)入組后臨床資料齊全,治療依從性好。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有嚴(yán)重心、肝等臟器功能障礙,自身免疫性疾病,精神疾病及惡性腫瘤者;(2)伴有急慢性感染性疾病、慢性腎炎及尿路感染者;(3)近期出現(xiàn)炎癥者;(4)對研究制劑過敏者;(5)入組前近1個月內(nèi)接受抗氧化劑等對研究有影響的藥物治療者;(6)治療依從性差,或不愿簽署知情同意書者。

1.2 治療方法 2組病人均參照《糖尿病腎病放置專家共識(2014年版)》中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行常規(guī)治療:包括生活方式干預(yù)(飲食、戒煙戒酒、控制體質(zhì)量及適當(dāng)運(yùn)動等),控制血糖和血壓,糾正脂質(zhì)代謝紊亂等。前列地爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(凱時,北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H10980023,產(chǎn)品批號20160217)治療:10μg前列地爾溶于200 mL生理鹽水,靜脈滴注,每天1次。2組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后采集2組病人清晨空腹靜脈血10 mL,3500 r/min離心10 min后取上清液待測。檢測指標(biāo)包括氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA),炎癥因子指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6),血管內(nèi)皮因子包括血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)及腎功能指標(biāo)β2微球蛋白(β2-MG)及24 h尿蛋白排泄率(UAER)。其中SOD、MDA采用分光光度法檢測,試劑盒購自北京中生生物科技公司;hs-CRP采用乳膠免疫比濁法測定,試劑盒購自上海博湖生物有限公司;TNF-α、IL-6、vWF和β2-MG采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測,試劑盒購自南京建成科技有限公司;NO采用硝酸還原酶法測定,試劑盒購自南京建成生物工程研究所;ET-1及UAER采用放射免疫法測定,試劑盒購自北京福瑞潤澤生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組氧化應(yīng)激水平比較 治療前,2組SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組SOD水平均顯著降低、MDA水平均顯著升高;且前列地爾組SOD水平(78.27±2.38)μg/mL顯著高于常規(guī)組,MDA水平(30.67±0.81)mmol/mL顯著低于常規(guī)組;差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組炎性因子水平比較 治療前,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.05);前列地爾組TNF-α水平為(24.27±10.28)ng/L，IL-6水平為(13.34±3.81)pg/mL，hs-CRP水平為(6.04±1.81)mg/L，均明顯低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

表2 2組炎性因子水平比較

2.3 2組血管內(nèi)皮因子水平比較 治療前,2組血管內(nèi)皮因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組NO水平較治療前顯著升高,ET-1、vWF水平則顯著降低(P<0.05)。治療后,前列地爾組NO水平為(92.27±8.28)μmol/L顯著高于常規(guī)組；而ET-1水平為(83.34±21.81)ng/L，vWF為水平(143.34±20.81)%顯著低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血管內(nèi)皮因子水平比較

2.4 2組間腎功能指標(biāo)比較 治療前2組β2-MG及UAER水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組β2-MG及UAER水平均顯著降低(P<0.05),且前列地爾組β2-MG及UAER水平[(1.33±0.35)mg/L,(61.34±12.93)μg/min]顯著低于常規(guī)組[(2.17±0.44)mg/L,(91.36±16.52)μg/min],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

3.1 DN 隨著人口老齡化加劇,人民生活水平及飲食習(xí)慣的改變,我國糖尿病的發(fā)生率呈升高趨勢,其中近一半的病人為60歲以上的老年人,老年糖尿病病人中近30%均存在DN[6-7]。DN臨床表現(xiàn)主要有高血壓、蛋白尿、水腫、漸進(jìn)性腎功能損害,病情遷延還可引發(fā)終末期腎功能衰竭,嚴(yán)重威脅生命安全[8]。DN發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,部分學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與腎小球血流動力學(xué)異常及機(jī)體代謝紊亂關(guān)系密切。相關(guān)研究指出,DN早期表現(xiàn)為持續(xù)的微量白蛋白尿,如及時采取有效治療措施,可避免出現(xiàn)大量白蛋白尿,減小腎功能損害,延緩病情發(fā)展[9]。

表4 2組間腎功能指標(biāo)比較

3.2 前列地爾 前列地爾別名前列腺素E1,是天然前列腺素類物質(zhì),由花生四烯酸轉(zhuǎn)化形成,可對心、肺、腎乃至全身動脈、靜脈血管起到擴(kuò)張作用,同時還可抑制血小板聚集,增加腎血流量,對保護(hù)腎功能、減少尿蛋白有重要作用[10]。另一方面,前列地爾可增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,降低血管中的血液黏度,從而改善腎臟血流情況,緩解腎臟缺血、缺氧狀態(tài),降低尿蛋白水平,起到保護(hù)腎臟功能的作用[11]。本研究結(jié)果表明,前列地爾治療后病人的腎功能指標(biāo)改善效果更佳,進(jìn)一步證實(shí)了前列地爾的腎保護(hù)功能。

3.3 對氧化應(yīng)激的影響 研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激是DN的發(fā)病機(jī)制之一[12],多元醇代謝通路在糖尿病狀態(tài)被激活后引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng),抗氧化能力下降,導(dǎo)致氧化代謝終產(chǎn)物增多,腎組織中活性氧濃度升高,增加腎臟負(fù)擔(dān),惡化病情發(fā)展。SOD是自由基清除劑,可間接反映機(jī)體氧自由基水平[13]。MDA是脂質(zhì)過氧化物,通常作為直接反映機(jī)體過氧化強(qiáng)度的指標(biāo)[14]。本研究中,2組病人治療后SOD水平均顯著降低、MDA水平均顯著升高(P<0.05),這與上文所述作用一致。在藥物治療干預(yù)作用下,前列地爾組SOD水平顯著高于常規(guī)組,MDA水平顯著低于常規(guī)組(P<0.05),表明前列地爾可延緩腎臟氧化應(yīng)激惡化,分析可能與前列地爾可緩解腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)的增生病理過程,改善腎臟微循環(huán),阻斷過氧化反應(yīng),減少過氧化物的釋放,降低氧化應(yīng)激引起的腎臟損傷有關(guān)。

3.4 對炎癥因子的影響 對早期DN病人受炎性因子影響的研究表明,DN發(fā)病過程中慢性炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要作用,組織代謝過程中產(chǎn)生的大量過氧化物引發(fā)了病人機(jī)體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)[15]。IL-6可引起腎小球微血管改變,導(dǎo)致過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增加,促進(jìn)DN早期、中期腎小球高濾過狀態(tài)形成[16]。TNF-α可促進(jìn)白細(xì)胞形成,釋放超氧化物、蛋白水解物而導(dǎo)致組織損傷加重,腎小球基底膜通透性增強(qiáng),升高尿蛋白水平[17]。hs-CRP可通過引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激而導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷,擴(kuò)張腎臟微循環(huán)血管導(dǎo)致通透性增加,亦可使尿蛋白水平升高[18]。本研究中,治療后,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.05);前列地爾組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯低于常規(guī)組(P<0.05),表明前列地爾可降低機(jī)體炎癥水平,可能與前列地爾可擴(kuò)張腎臟微循環(huán)血管,抑制細(xì)胞因子的生成及其活性,緩解腎臟缺血、缺氧狀態(tài)有關(guān)。

3.5 對血管內(nèi)皮功能的影響 血管內(nèi)皮功能受損與DN病情發(fā)展關(guān)系密切。研究認(rèn)為DN早期腎小球血管內(nèi)皮功能異常是DN發(fā)病并惡化的關(guān)鍵因素之一[19]。NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,分泌不足時會導(dǎo)致血管處于持續(xù)收縮狀態(tài),從而致使腎小球血流紊亂,促進(jìn)DN的發(fā)展惡化[20]。ET-1是一種血管活性肽,其含量高于正常水平時會引起腎血管持續(xù)收縮從而降低腎血流量并增加腎小球?yàn)V過率,導(dǎo)致尿蛋白水平升高。vWF是一種糖蛋白,在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時釋放入血,因此其水平可反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)及其受損傷的程度[21]。本研究結(jié)果表明,治療后,2組血管內(nèi)皮因子NO水平較治療前顯著升高,ET-1、vWF水平則顯著降低(P<0.05)。治療后,前列地爾組NO水平顯著高于常規(guī)組,而ET-1、vWF水平顯著低于常規(guī)組(P<0.05),表明前列地爾可明顯改善病人內(nèi)皮功能水平,分析原因?yàn)榍傲械貭栍休^好的血管擴(kuò)張、血小板沉積抑制作用,能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,降低血管中的血液黏度,并有效清除血管內(nèi)過氧化物并抑制炎性因子活性,從而改善腎臟血流情況,對腎臟血管內(nèi)皮起到較好的保護(hù)作用。

綜上,前列地爾治療老年DN可明顯延緩病人氧化應(yīng)激惡化,降低機(jī)體炎癥反應(yīng),并對血管內(nèi)皮功能有明顯的改善作用,值得臨床推廣。

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