任少玉

鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌之一，可導(dǎo)致多種嚴(yán)重感染，包括呼吸及相關(guān)性肺炎、腦膜炎等[1]。受抗生素廣泛應(yīng)用的影響，泛耐藥菌株檢出率逐漸提高，此類菌株僅對(duì)1～2種潛在抗不動(dòng)桿菌活性藥物敏感，因此受其感染的危重癥患者治療極為困難[2]。體外研究顯示泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素具有良好的藥敏活性，因此目前臨床多推薦應(yīng)用替加環(huán)素或在此基礎(chǔ)上聯(lián)用其他抗生素，以防控鮑曼不動(dòng)桿菌感染[3-7]。本研究重點(diǎn)探討了以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的不同用藥方案對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺感染的臨床及細(xì)菌學(xué)療效，旨在為有效控制此類感染提供循證學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年12月至2017年12月我院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)確診的肺部泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染93例，行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，本研究已獲得院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》確診；年齡>18歲；用藥依從性良好，替加環(huán)素使用時(shí)間>3 d；對(duì)本研究知情且簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其它細(xì)菌感染者；鮑曼不動(dòng)桿菌定植者；非泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染者；肌酐清除率<15 ml/min者。

隨機(jī)將患者均分為3組。A組：31例，男21例、女10例，年齡25～83歲、平均(53.4±12.7)歲，ICU入住時(shí)間(33.7±12.5)d；B組：31例，男23例、女8例，年齡22～81歲、平均(55.1±13.4)歲，ICU入住時(shí)間(32.6±15.1)d；C組：31例，男22例、女9例，年齡25～86歲、平均(54.1±15.4)歲，ICU入住時(shí)間(33.±14.2)d。3組一般信息對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、研究方法

所有患者均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括氧療、霧化吸入、肺部理療等，確診泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染后，立即應(yīng)用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗感染治療方案。A組：應(yīng)用替加環(huán)素(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133044，50 mg/瓶)首劑100 mg，隨后每12 h靜脈滴注50 mg，聯(lián)合環(huán)丙沙星(廣州南星制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020106,100 ml/瓶)靜脈滴注，每次400 ml，1次/d；B組：替加環(huán)素(同A組)聯(lián)合亞胺培南(海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067764，0.5 g/瓶)2.0 g，每12h靜脈滴注1次；C組：替加環(huán)素(同A組)聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦(石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031086，1.5 g/瓶)3.0 g，如果肌酐清除率≥30 ml/min，則每8h靜脈泵注1次，否則每12 h靜脈泵注1次。所有患者根據(jù)病情確定療程，用藥均不超過(guò)14 d。

臨床療效根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，痊愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌學(xué)檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項(xiàng)中1項(xiàng)未完全恢復(fù)；有效：病情有一定好轉(zhuǎn)，上述四項(xiàng)中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上未完全恢復(fù)；無(wú)效：病情無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，甚至死亡。細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)微生物學(xué)病原學(xué)檢查結(jié)果判定，經(jīng)纖維支氣管鏡取得患者痰液標(biāo)本，參考衛(wèi)生部《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作流程》鑒定菌株并判讀結(jié)果，結(jié)果分為清除、持續(xù)、二重感染。

在應(yīng)用抗菌藥物期間，觀察患者不良反應(yīng)情況，主要為胃腸道癥狀；同時(shí)監(jiān)測(cè)患者總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化情況。

三、觀察指標(biāo)

①每日1次，持續(xù)評(píng)定或檢測(cè)患者APACHEⅡ評(píng)分、WBC及PCT水平，統(tǒng)計(jì)對(duì)比治療前、治療3 d及7 d時(shí)上述指標(biāo)，對(duì)治療3 d及7 d前死亡病例，相應(yīng)時(shí)點(diǎn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果調(diào)整為死亡前最后一次結(jié)果；②分別于治療7 d時(shí)統(tǒng)計(jì)患者臨床及細(xì)菌學(xué)療效，7 d前已死亡病例，相應(yīng)時(shí)點(diǎn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果調(diào)整為死亡前最后一次結(jié)果；③分別于治療7 d、28 d時(shí)統(tǒng)計(jì)患者病死率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前后APACHEⅡ評(píng)分、WBC及PCT水平對(duì)比

A組治療前3 d 6例死亡，第4～7 d 4例死亡，B組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)死亡3例、1例，C組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)死亡4例、1例，上述患者相應(yīng)時(shí)點(diǎn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果調(diào)整為死亡前最后一次結(jié)果。組內(nèi)時(shí)點(diǎn)對(duì)比：所有患者APACHEⅡ評(píng)分、WBC及PCT水平均呈明顯下降趨勢(shì)(P<0.05)。治療前組間對(duì)比：3組上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d組間對(duì)比：所有指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d組間對(duì)比：A組APACHEⅡ評(píng)分、WBC及PCT水平均明顯低于B組及C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

二、三組療效對(duì)比

治療7 d時(shí)，A組有效率為35.4%(11/31)；明顯低于B組的67.7%(21/31)和C組的61.3%(19/31)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(λ2=7.294，P=0.026)。治療7 d時(shí)A組細(xì)菌清除率為41.9%(13/31)，明顯低于B組的77.4%(24/31)和C組的80.6%(25/31)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(λ2=12.871，P=0.002)。A組治療7 d、28 d病死率分別為22.6%(7/31)和 38.7(12/31)，B組為16.1%(5/31)和45.2%(14/31)，C組為12.9%(4/31)和35.5%(11/31)，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、不良反應(yīng)情況對(duì)比

治療期間未觀察到谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及血糖等化驗(yàn)指標(biāo)的異常變化，3組不良反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)為主，其中A組出現(xiàn)2例惡心、1例腹瀉；B組出現(xiàn)3例嘔吐、1例腹瀉；C組出現(xiàn)2例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉。3組不良反應(yīng)發(fā)生率依次為7.5%、10.0%、10.0%，各組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，上述不良反應(yīng)未予特殊干預(yù)，均自然消退，未嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

討 論

鮑曼不動(dòng)桿菌感染是對(duì)全球抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，該病原菌具備快速獲得和傳播耐藥性的能力，可表現(xiàn)出多重、廣泛，甚至全耐藥的特征[8]，研究顯示鮑曼不動(dòng)桿菌感染率逐年上升，已成為醫(yī)院感染的主要條件致病菌，耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重[9]。楊柳等[10]報(bào)道湖北省某中醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星等常用抗生素耐藥率均較高；研究顯示泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌除對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦與多黏菌素耐藥率較低外，對(duì)其他藥物的耐藥率均在90%以上[11-12]。這表明，對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可選用的抗生素較少，因此疾病治療困難、療效較差。

近年研究顯示替加環(huán)素是治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染所致肺炎、菌血癥的可靠藥物[13]，王凱歌等[14]對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者應(yīng)用替加環(huán)素，臨床痊愈率29.03%，細(xì)菌清除率61.29%；研究證實(shí)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌老年重癥肺炎患者應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，可有效縮短患者感染控制窗出現(xiàn)時(shí)間[15-17]；喻文等[18]的多中心前瞻性觀察雖指出多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者可導(dǎo)致相對(duì)較高的病死率，但仍認(rèn)可替加環(huán)素的作用效果。在《鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》中，替加環(huán)素也已被推薦應(yīng)用。

本研究結(jié)果也提示替加環(huán)素是治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺感染的可靠藥物，在單用條件下患者7 d痊愈率即可達(dá)到30.0%，細(xì)菌7 d清除率40.0%，這與李鑫等[19]報(bào)道結(jié)果相近。而聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦后，上述指標(biāo)還有進(jìn)一步提升。替加環(huán)素對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌機(jī)制可能與克服或限制外排泵和核糖體的保護(hù)作用有關(guān)，研究指出鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制形成涉及產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類水解酶、外排泵過(guò)表達(dá)、膜孔蛋白改變，因此替加環(huán)素能夠抑制或扭轉(zhuǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性變化[20]。但該藥物缺乏直接殺菌作用，故需要聯(lián)用其他抗菌藥物，參考A組結(jié)果，聯(lián)用環(huán)丙沙星可能仍不足以滿足臨床需求。聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦則能夠有效提升其抗感染效果，本研究B、C組治療7 d時(shí)痊愈率及細(xì)菌清除率均分別上升至60.0%、77.5%，說(shuō)明B、C組聯(lián)合用藥方案能夠提升肺部感染的控制效果，這對(duì)降低病死率有一定價(jià)值。

替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)包括肝功能障礙、胃腸道反應(yīng)及二重感染等，且治療失敗后患者具備較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究未觀測(cè)到肝功能損害，但少數(shù)患者出現(xiàn)可控的胃腸道反應(yīng)，此類癥狀均自然消退，并未影響患者用藥依從性。A、B、C組中分別出現(xiàn)2例、1例、3例二重感染，不排除與醫(yī)院內(nèi)暴露有關(guān)；同時(shí)3組均有較高的病死率，不排除與基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度或重癥感染有關(guān)。鑒于李昱霖等[21]通過(guò)回顧性分析對(duì)替加環(huán)素相關(guān)不良事件發(fā)出警告，結(jié)合本研究結(jié)論，在臨床應(yīng)用該藥物過(guò)程中必須密切關(guān)注患者病情，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，則應(yīng)權(quán)衡應(yīng)用替加環(huán)素的利弊，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

表1 3組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、WBC及PCT水平對(duì)比

注：與A組對(duì)比，aP<0.05

綜上所述，本研究顯示替加環(huán)素不同用藥方案對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺感染均有一定的治療效果，且聯(lián)用亞胺培南或頭孢哌酮/舒巴坦后，患者臨床及細(xì)菌學(xué)療效進(jìn)一步提升。但應(yīng)用該藥物可能導(dǎo)致一定胃腸道反應(yīng)、二重感染，治療失敗后還可能提升患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此用藥前需權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)，用藥期間需密切關(guān)注患者病情發(fā)展。

參 考 文 獻(xiàn)

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