徐安芬 夏洪芬 程霖 王忠瓊

中圖分類號(hào) R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0816-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.22

摘 要 目的：觀察膽寧片聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效和安全性。方法：選取2015年9月-2016年9月我院收治的非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張患者70例，按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組和觀察組，各35例。兩組患者均接受內(nèi)鏡下套扎術(shù)，對(duì)照組患者術(shù)后以250 μg/h的速度靜脈泵注注射用生長(zhǎng)抑素72 h，并口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg，qd；觀察組患者術(shù)后在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服膽寧片1 g，tid。兩組均連續(xù)用藥4周。觀察兩組患者的套扎情況、臨床療效、治療前后食管靜脈曲張分級(jí)情況、再出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者均順利完成套扎術(shù)，其套扎次數(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的總有效率為91.43%，顯著高于對(duì)照組的74.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的食管靜脈曲張分級(jí)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1、3個(gè)月時(shí)，兩組患者的食管靜脈曲張分級(jí)情況均顯著優(yōu)于治療前，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療后3個(gè)月時(shí)與治療后1個(gè)月時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪3個(gè)月內(nèi)，觀察組患者再出血事件總發(fā)生率為14.29%，顯著低于對(duì)照組的40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：膽寧片聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效顯著，可顯著減輕患者的靜脈曲張程度，降低其再出血事件的發(fā)生率，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 膽寧片；內(nèi)鏡下套扎術(shù)；非酒精性脂肪肝肝硬化；食管靜脈曲張；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe clinical efficacy and safety of Danning tablets combined with endoscopic ligation in the treatment of esophageal varices in patients with nonalcoholic fatty liver cirrhosis （NFLC）. METHODS： A total of 70 NFLC patients with esophageal varices in our hospital during Sept. 2015-Sept. 2016 were divided into control group and observation group by simple random sampling method， with 35 cases in each group. Both groups received endoscopic ligation. Control group was given Somatostatin for injection with intravenous pump at the speed of 250 μg/h for 72 h after surgery， and Pantoprazole sodium enteric-coated capsules 40 mg， qd. Observation group was additionally given Danning tablets 1 g， tid， on the basis of control group. Both groups were given medicine for consecutive 4 weeks. The situation of ligation and clinical efficacies were observed in 2 groups， and the grading of esophageal varices before and after treatment， the occurrence of re-bleeding events and ADR were observed. RESULTS： The patients of 2 groups completed ligation successfully， there was no statistical significance in the times of ligation between 2 groups （P>0.05）. Total response rate of observation group was 91.43%， which was significantly higher than 74.29% of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in the grading of esophageal varices between 2 groups （P>0.05）. One month and three months after treatment， the grading of esophageal varices in 2 groups were significantly better than before treatment， and observation group was significantly better than control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance of 2 groups between 3 months after treatment and one month after treatment （P>0.05）. Total incidence of re-bleeding events in observation group was 14.29% within 3-month follow-up， which was significantly lower than 40.00% of control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Danning tablets combined with endoscopic ligation show significant therapeutic efficacy for esophageal varices of NFLC， significantly mitigate the degree of esophageal varices and reduce the incidence of re-bleeding without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Danning tablets； Endoscopic ligation； Nonalco- holic fatty liver cirrhosis； Esophageal varices； Efficacy； Safety

非酒精性脂肪肝是一種以肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性及脂肪蓄積為主要特征，而患者無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征[1]。隨著社會(huì)生活水平的提高，肥胖及糖尿病人群數(shù)量不斷增加，非酒精性脂肪肝已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一，嚴(yán)重影響人們的健康及生活水平[2]。該病早期起病隱匿，且隨著病程的不斷發(fā)展，最終可進(jìn)展為肝硬化，晚期還可出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓及肝功能減退等癥狀[3]。當(dāng)門(mén)靜脈高壓進(jìn)展至失代償階段，可出現(xiàn)復(fù)雜的門(mén)體側(cè)支循環(huán)，其中最具有臨床意義的門(mén)體分流表現(xiàn)即為食管或胃底靜脈曲張，若其破裂則可導(dǎo)致患者上消化道大出血，是消化系統(tǒng)疾病中最為常見(jiàn)的重癥之一[4]。食管靜脈曲張破裂出血起病急，病情兇險(xiǎn)，?？梢鸶涡阅X病、腹腔積液、肝腎綜合征等并發(fā)癥，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)失血性休克[5]。目前，臨床上對(duì)于非酒精性脂肪肝肝硬化引起的食管靜脈曲張，多采用藥物治療、內(nèi)鏡治療、三腔二囊管壓迫止血等方式，其中內(nèi)鏡下套扎術(shù)因其療效顯著，已成為臨床預(yù)防和治療食管靜脈曲張的一線方案[6]。但相關(guān)統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，行內(nèi)鏡治療后，因結(jié)扎不徹底，易增加門(mén)靜脈壓力，患者仍有機(jī)會(huì)再發(fā)生出血[7]。膽寧片對(duì)非酒精性脂肪肝具有一定的療效，具有抗肝纖維化的功效，同時(shí)有助于降低患者門(mén)靜脈壓力[8]。為此，本研究觀察了膽寧片聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效和安全性，旨在為優(yōu)化臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，確診為非酒精性脂肪肝肝硬化；②行胃鏡檢查確診為食管靜脈曲張；③年齡25～78歲；④可接受隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有原發(fā)性肝癌者；②伴有嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；③有門(mén)體分流術(shù)、內(nèi)鏡下套扎術(shù)史者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤有精神疾病者；⑥對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。

1.2 研究對(duì)象

選取2015年9月-2016年9月我院收治的非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張患者70例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各35例。兩組患者性別、年齡、病程和Child-Pugh分級(jí)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者及其家屬均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

入組患者均伴有進(jìn)行性出血，遂以250 μg/h的速度靜脈泵注注射用生長(zhǎng)抑素（海南雙成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067476，規(guī)格：3 mg），同時(shí)常規(guī)予以補(bǔ)液、抑酸、輸血、止血等對(duì)癥措施，以維持體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定。所有患者于術(shù)前禁食6～8 h、禁飲4 h，在循環(huán)穩(wěn)定[血壓穩(wěn)定至60～90/90～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]后行內(nèi)鏡下套扎術(shù)：采用GIF V70電子胃鏡（日本Olympus株式會(huì)社）、6連環(huán)套扎器（天津醫(yī)用生物材料研究有限公司）進(jìn)行套扎，套扎從食管與胃交接處上緣0.5～1.0 cm處開(kāi)始，呈螺旋式進(jìn)行；每根曲張靜脈套扎1～3個(gè)環(huán)，每次套扎6～12個(gè)環(huán)，直至套扎結(jié)束后全部曲張靜脈均未見(jiàn)活動(dòng)性出血。術(shù)后所有患者均禁食、禁飲24 h；術(shù)后1周內(nèi)流質(zhì)飲食，1周后方可進(jìn)食軟食，并避免負(fù)重及劇烈咳嗽。對(duì)照組患者術(shù)后以250 μg/h的速度靜脈泵注注射用生長(zhǎng)抑素72 h抑酸及預(yù)防出血，并口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010032，規(guī)格：40 mg）40 mg，qd；觀察組患者術(shù)后在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服膽寧片[亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z14020781，規(guī)格：基片重約0.25 g（相當(dāng)于原生藥0.66 g）]1 g，tid。兩組均連續(xù)用藥4周。

1.4 觀察指標(biāo)

①記錄兩組患者的套扎情況，包括套扎完成情況和套扎次數(shù)。②觀察兩組患者的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]——根治：內(nèi)鏡檢查未見(jiàn)明顯食管曲張靜脈；有效：內(nèi)鏡檢查示食管曲張靜脈明顯減少，且變細(xì)；無(wú)效：內(nèi)鏡檢查示曲張靜脈無(wú)明顯減少，或出現(xiàn)食管曲張靜脈破裂。總有效率=（根治例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。③采用電子胃鏡觀察兩組患者治療前及治療后1、3個(gè)月時(shí)的食管靜脈曲張分級(jí)情況。食管靜脈曲張分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]——輕度：食管曲張靜脈呈直線形或略迂曲形，無(wú)紅色征。中度：食管曲張靜脈呈直線形或略迂曲形，有紅色征；或食管曲張靜脈呈蛇形或迂曲形，無(wú)紅色征。重度：食管曲張靜脈呈蛇形或迂曲形，且伴有紅色征；或食管曲張靜脈表現(xiàn)為串珠狀、結(jié)節(jié)狀，不論是否伴有紅色征。④通過(guò)胃鏡檢查，觀察兩組患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)食管靜脈曲張復(fù)發(fā)、食管潰瘍、胃底靜脈曲張等再出血事件的發(fā)生情況。⑤記錄兩組患者治療過(guò)程中胸痛、吞咽困難、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者套扎情況

兩組患者均順利完成套扎，對(duì)照組患者套扎（3.41±0.49）次，觀察組患者套扎（3.27±0.55）次；兩組患者套扎次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.632 7，P=0.113 7）。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為91.43%，顯著高于對(duì)照組的74.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后食管靜脈曲張分級(jí)情況比較

治療前，兩組患者的食管靜脈曲張分級(jí)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后1、3個(gè)月時(shí)，兩組患者的靜脈曲張分級(jí)情況均顯著優(yōu)于同組治療前，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者治療后3個(gè)月時(shí)與治療后1個(gè)月時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者再出血事件發(fā)生情況比較

隨訪3個(gè)月內(nèi)，觀察組患者再出血事件的總發(fā)生率為14.29%，顯著低于對(duì)照組的40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.14%，雖高于對(duì)照組患者的8.57%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表5。

3 討論

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的終末階段，病理改變以肝臟纖維化及再生結(jié)節(jié)的形成為主，其可對(duì)肝靜脈及肝竇造成壓迫，進(jìn)而使門(mén)靜脈壓力增高；而門(mén)靜脈血流量的增加是造成及加重門(mén)靜脈高壓的重要因素，與多種血管活性因子平衡失調(diào)及肝功能減退密切相關(guān)[12-13]。統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，食管或胃底靜脈曲張?jiān)诖鷥旊A段肝硬化中的發(fā)生率約為30%，而在失代償階段肝硬化中的發(fā)生率約為60%[14]。非酒精性脂肪肝進(jìn)展到晚期，患者可出現(xiàn)肝硬化，嚴(yán)重者可伴有食管或胃底靜脈曲張，為臨床常見(jiàn)的危重急癥之一[4]。目前，臨床治療食管或胃底管靜脈曲張破裂出血的主要目標(biāo)是提高患者的存活率，且肝硬化急性食管或胃底靜脈曲張的治療不應(yīng)僅為控制出血，同時(shí)還應(yīng)包括防治早期再出血[15-16]。因此，如何有效降低肝硬化患者門(mén)靜脈壓力、降低其出血風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義。

臨床治療食管靜脈曲張的主要手段如下：（1）生長(zhǎng)抑素通過(guò)作用于血管平滑肌，降低內(nèi)臟循環(huán)血量，控制食管曲張靜脈急性出血[17]；（2）外科手術(shù)治療食管靜脈曲張的爭(zhēng)議較大，且并發(fā)癥較多，故其臨床應(yīng)用受限[18]；（3）內(nèi)鏡直視下行套扎術(shù)治療食管靜脈曲張具有較好的預(yù)防破裂出血的效果，且操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、止血效果顯著、并發(fā)癥少，患者更易于接受[19-20]。有學(xué)者認(rèn)為，采用內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療食管靜脈曲張的同時(shí)聯(lián)合藥物治療，可進(jìn)一步提高治療效果，降低復(fù)發(fā)率[6，21]。膽寧片由大黃、虎杖、陳皮、郁金等藥材組成，具有疏肝利膽、清熱通下之功效，可用于非酒精性脂肪肝肝硬化的臨床治療，具有抗肝纖維化、降低門(mén)靜脈壓力等作用[8，22]，故本研究在內(nèi)鏡下套扎術(shù)的基礎(chǔ)上加用膽寧片，對(duì)其治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效及安全性進(jìn)行考察。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，靜脈曲張分級(jí)顯著優(yōu)于對(duì)照組，再出血事件總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，膽寧片聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效更顯著，再出血風(fēng)險(xiǎn)更低。筆者認(rèn)為藥物與手術(shù)相結(jié)合的治療方式的機(jī)制可能為通過(guò)抗纖維化及降低門(mén)靜脈壓力等作用來(lái)降低患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于改善患者預(yù)后、提高其生存質(zhì)量。此外，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在內(nèi)鏡下套扎術(shù)的基礎(chǔ)上加用膽寧片并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，膽寧片聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療非酒精性脂肪肝肝硬化食管靜脈曲張的療效顯著，可顯著減輕患者的靜脈曲張程度，降低其再出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小、隨訪時(shí)間有限，故此結(jié)論仍有待于大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2017-05-23 修回日期：2018-01-22）

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