郭奇遇 石學(xué)軍

中圖分類(lèi)號(hào) R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）06-0839-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.27

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）對(duì)比順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)學(xué)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入rmhTNF（試驗(yàn)組）對(duì)比順鉑（對(duì)照組）胸腔灌注治療惡性胸腔積液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3.0評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)478例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床總有效率[RR=1.43，95%CI（1.27，1.62），P<0.001]顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)[RR=1.15，95%CI（0.73，1.80），P=0.55]、胸痛[RR=1.12，95%CI（0.73，1.73），P=0.60]、發(fā)熱[RR=0.62，95%CI（0.35，1.08），P=0.09]、骨髓抑制[OR=0.94，95%CI（0.57，1.54），P=0.79]發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：rmhTNF胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效顯著優(yōu)于順鉑，胃腸道反應(yīng)、胸痛、發(fā)熱、骨髓抑制等毒副反應(yīng)的發(fā)生率與順鉑相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子；順鉑；惡性胸腔積液；Meta分析；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of recombinant mutant human tumor necrosis factor （rmhTNF） versus pleural perfusion of cisplatin in the treatment of malignant pleural effusions， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Web of Science， CJFD， Wanfang database， VIP and CBM， RCTs about rmhTNF （trial group） vs. cisplatin （control group） in the treatment of malignant pleural effusions were included. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after quality evaluation and data extraction with Cochrane system evaluator manual 5.3.0. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 478 patients. Meta-analysis showed that clinical total response rate of trial group [RR=1.43，95%CI（1.27，1.62），P<0.001] was significantly higher than that of control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of gastrointestinal reaction [RR=1.15，95%CI（0.73，1.80），P=0.55]， chest pain [RR=1.12，95%CI（0.73，1.73），P=0.60]， fever[RR=0.62，95%CI（0.35，1.08），P=0.09] and myelosuppression[OR=0.94，95%CI（0.57，1.54），P=0.79] between trial group and control group. CONCLUSIONS： Pleural perfusion of rmhTNF is significantly better than cisplatin in the treatment of malignant pleural effusions. The incidences of gastrointestinal reaction， chest pain， fever and myelosuppression induced by rmhTNF were similar to those induced by cisplatin.

KEYWORDS Recombinant mutant human tumor necrosis factor； Cisplatin； Malignant pleural effusions； Meta-analysis； Therapeutic efficacy； Safety

惡性胸腔積液（MPE）為大多數(shù)晚期癌癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，多屬于疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)果；在臨床上MPE的出現(xiàn)意味著惡性腫瘤的進(jìn)一步惡化[1]。目前，國(guó)內(nèi)有多項(xiàng)臨床隨機(jī)研究表明胸腔灌注重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）能夠有效控制晚期癌癥患者M(jìn)PE的復(fù)發(fā)[1]，但是由于rmhTNF治療MPE屬超說(shuō)明書(shū)用藥，且運(yùn)用rmhTNF灌注治療MPE缺少大樣本、長(zhǎng)期的前瞻性隨機(jī)研究，亦缺乏規(guī)范的灌注治療模式，而使得該治療方案存有爭(zhēng)議。因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了rmhTNF對(duì)比順鉑胸腔灌注治療MPE的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Web of Science，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年7月。中文檢索詞：“重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子”“惡性胸腔積液”“癌性胸水”“惡性胸水”“隨機(jī)”；英文檢索詞：“Recombinant mutant human tumor necrosis factor” “rmhTNF”“Maligant pleural effusion” 。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征，采用主題詞聯(lián)合自由詞檢索的方式。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法和分配隱藏；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)彩色多普勒超聲診斷或胸部電子計(jì)算機(jī)X線掃描等影像學(xué)檢查證實(shí)為MPE，或經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞而確診為MPE，功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥60分，實(shí)施干預(yù)措施前心臟功能全息檢查（心電圖）、胃腸道及血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常?；颊吣挲g與性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予rmhTNF胸腔灌注治療；對(duì)照組患者給予順鉑胸腔灌注治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)為臨床總有效率，安全性指標(biāo)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、胸痛、骨髓抑制、乏力。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《世界衛(wèi)生組織癌性滲液療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[2]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)效（NC），臨床總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。以《常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0》[3]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床RCT；②對(duì)照組設(shè)置不合理或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；③納入研究全文無(wú)可用數(shù)據(jù)，或結(jié)局指標(biāo)無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；④個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由兩位研究者分別閱讀文獻(xiàn)，提取資料并對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，若有分歧，咨詢第三位研究者協(xié)助解決。資料內(nèi)容包括：樣本量、干預(yù)特征、受試者情況及試驗(yàn)結(jié)果。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3.0推薦的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括：1）是否采用隨機(jī)方案（選擇性偏倚，Selection bias）；2）是否采用盲法（實(shí)施偏倚，Penormance bias）；3）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整（失訪偏倚，Attrition bias）；4）分配方案是否隱藏（選擇性偏倚，Selection bias）；5）是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚，Reporting bias）；6）基線一致性等其他偏倚來(lái)源是否提及。依據(jù)上述6個(gè)指標(biāo)對(duì)每項(xiàng)納入研究作“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（評(píng)分1～3分）”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（評(píng)分4～6分）”“不清楚（評(píng)分0分）”的判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和比值比（OR）作為計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)檢驗(yàn)采用χ2分析，當(dāng)P>0.1且I 2<50%時(shí)，提示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若存在臨床異質(zhì)性時(shí)，繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到45篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)和綜述文獻(xiàn)；閱讀全文，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7篇（項(xiàng)）RCT[4-10]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

7項(xiàng)研究合計(jì)478例患者，其中試驗(yàn)組237例，對(duì)照組241例，詳見(jiàn)表1（注：表中NS為0.9%氯化鈉注射液；結(jié)局指標(biāo)：①臨床總有效率，②發(fā)熱，③胃腸道反應(yīng)，④肝腎功能異常，⑤胸痛，⑥骨髓抑制）。所有納入的7項(xiàng)研究中僅有2項(xiàng)[4-5]具體說(shuō)明使用抽簽法進(jìn)行分組，其余5項(xiàng)研究[6-10]提及隨機(jī)分組但未具體說(shuō)明隨機(jī)方法；所有研究均未描述具體的分配隱藏方法與盲法；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果提示4篇文獻(xiàn)[4，6，9-10]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3篇文獻(xiàn)[5，7-8]偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知，詳見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 7項(xiàng)研究[4-10]報(bào)道了臨床總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.43，95%CI（1.27，1.62），P<0.001]。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 6項(xiàng)研究[5-10]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I 2=36%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15，95%CI（0.73，1.80），P=0.55]。

4項(xiàng)研究[4，6，9-10]報(bào)道了胸痛發(fā)生情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胸痛發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12，95%CI（0.73，1.73），P=0.60]。

4項(xiàng)研究[4，7，9-10]報(bào)道了發(fā)熱發(fā)生情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者發(fā)熱發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.62，95%CI（0.35，1.08），P=0.09]。

5項(xiàng)研究[6-10]報(bào)道了骨髓抑制發(fā)生情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者骨髓抑制發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.57，1.54），P=0.79]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以臨床總有效率為指標(biāo)，RR為橫坐標(biāo)，SE（logRR）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖9。由圖9可知，各研究散點(diǎn)分布于基線兩側(cè)，分布基本對(duì)稱，且所有散點(diǎn)均位于倒置漏斗的范圍內(nèi)，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)論可靠。

3 討論

MPE的發(fā)生意味著患者的遠(yuǎn)期預(yù)后差，中位生存時(shí)間短（平均為2～3個(gè)月）[11-12]。因此，有效地控制MPE的發(fā)生發(fā)展對(duì)改善腫瘤晚期患者的生存質(zhì)量、減輕患者臨床癥狀、延長(zhǎng)患者生存期起著至關(guān)重要的作用。目前，臨床上常用的MPE治療方法為局部性療法及全身性療法。局部療法包括：反復(fù)性的通過(guò)胸腔穿刺置管引流術(shù)和單純的胸腔穿刺來(lái)緩解胸悶氣促、呼吸困難等相關(guān)臨床癥狀；待胸水引流后再行胸腔內(nèi)灌注化療藥物（如鉑類(lèi)、博來(lái)霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等）、生物制劑（如干擾素、白細(xì)胞介素2、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞等）、中醫(yī)藥制劑（如苦參、鴉膽子等）以減少胸水的生成及滲出；通過(guò)腔內(nèi)灌注硬化劑而減少M(fèi)PE的復(fù)發(fā)；使用外科手術(shù)方式（如胸膜腔-腹腔分流術(shù)、內(nèi)置式胸腔持續(xù)引流等）來(lái)治療惡性胸水。全身性療法為針對(duì)原發(fā)病灶的化療以及分子標(biāo)靶藥物治療等。在日常臨床工作中，胸腔內(nèi)灌注化療往往因可升高局部化療藥物的濃度、弱化化療的全身性反應(yīng)、致使胸膜粘連固定以及直接殺滅腫瘤細(xì)胞而成為治療惡性MPE的首選方案[13-14]。

順鉑為廣譜化療藥物，其抗腫瘤的主要機(jī)制是通過(guò)與腫瘤細(xì)胞的脫氧核糖核酸形成鏈間或鏈內(nèi)結(jié)合，來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)及蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。有研究結(jié)果表明，順鉑胸腔灌注治療MPE的有效率可達(dá)66.7%，這證實(shí)了順鉑治療MPE的療效確切；但由于需反復(fù)用藥，致使較長(zhǎng)時(shí)間不能拔除胸腔引流管或需反復(fù)穿刺，使得通過(guò)引流管導(dǎo)致腔內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種可溶性多功能細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞分泌；經(jīng)過(guò)人工技術(shù)處理，將其結(jié)構(gòu)中N端1～7位氨基酸刪除，同時(shí)8～10位氨基酸分別以精氨酸、賴氨酸、半脫氨酸取代，將C端的亮氨酸替換為苯丙氨酸后得到rmhTNF。其克服了TNF-α的毒性，可在機(jī)體內(nèi)外特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，機(jī)制主要為通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、引起腫瘤局部的炎癥反應(yīng)、破壞腫瘤血供系統(tǒng)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死、介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用、轉(zhuǎn)逆腫瘤細(xì)胞多藥耐藥以增加對(duì)化療藥物的敏感性等方面來(lái)產(chǎn)生抗腫瘤作用[16]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)已有相關(guān)研究證實(shí)rmhTNF腔內(nèi)灌注可提高M(jìn)PE患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期[4-10]。

本研究的局限性可能有以下幾個(gè)方面：（1）所有納入研究均未涉及盲法、分配隱藏等重要信息；（2）所有納入的RCT均為中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象僅針對(duì)國(guó)內(nèi)患者，且樣本量較小，不能有效代表總體人群，從而影響了研究結(jié)果的推薦級(jí)別；（3）雖然納入的文獻(xiàn)均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩查與質(zhì)量評(píng)價(jià)，但仍有發(fā)表偏倚的可能性，如文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，是由于陽(yáng)性結(jié)果更易于發(fā)表等；（4）納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能影響藥物有效性的評(píng)估，從而影響了研究結(jié)果的真實(shí)性；（5）納入研究?jī)H探討了患者近期治療的總有效率，且各RCT之間rmhTNF和順鉑的給藥劑量有所差異，缺乏rmhTNF胸腔灌注治療MPE的遠(yuǎn)期治療效果的評(píng)估以及規(guī)范給藥模式。因此，本研究所得結(jié)論還需大量更高質(zhì)量的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

綜上所述，rmhTNF胸腔灌注治療MPE療效顯著優(yōu)于順鉑，胃腸道反應(yīng)、胸疼、發(fā)熱、骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率與順鉑相當(dāng)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 劉楊. 胸腔閉式引流灌注治療惡性胸腔積液[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床， 2016，29（1）：61-63.

[ 2 ] 宋恕平.惡性胸腔積液[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社， 1996：201.

[ 3 ] 金晟嫻， 于潔. 腫瘤化療藥物新的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)：CTCAE V3.0[J].兒科藥學(xué)雜志，2011，17（3）：53-55.

[ 4 ] 汪舸， 閔海燕， 張航. 注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2011，19（10）：2029-2030.

[ 5 ] 蘇偉明， 伍定輝， 蘭國(guó)翠. 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子控制肺癌惡性胸腔積液的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)藥前沿， 2015，5（31）：32-33.

[ 6 ] 武焱旻. 胸腔置管灌注重組人腫瘤壞死因子治療肺癌惡性胸腔積液觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2006，3（29）：102- 103.

[ 7 ] 張建， 王欣， 張廣杰，等. 新型重組人腫瘤壞死因子治療36例肺癌惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007，28（3）：203-204.

[ 8 ] 杜陽(yáng)， 裴毅， 杜新. 人腫瘤壞死因子和順鉑分別灌注治療老年患者惡性胸腔積液的觀察[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版， 2015，9（21）：4022-4024.

[ 9 ] 劉金， 宋威， 尤濤，等. 高聚金葡素、腫瘤壞死因子、順鉑治療肺腺癌并發(fā)惡性胸腔積液的臨床觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2015，12（14）：86-89.

[10] 謝臻瑜.小劑量重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液療效評(píng)價(jià)[J]. 福建醫(yī)藥雜志，2016，38（6）：127-129.

[11] 張巍， 劉代順. 惡性胸腔積液分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2016，32（7）：1009-1011.

[12] NAM HS. Malignant pleural effusion： medical approaches for diagnosis and management[J]. Tuberc Respir Dis：Seoul，2014，76（5）：211-217.

[13] 朱梅， 呂姣， 李艷芳，等. rhu-TNF腔內(nèi)治療惡性胸腔積液的療效與可能機(jī)制探討[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2016，22（8）：658-662.

[14] DAVIES HE， LEE YC. Management of malignant pleural effusions： questions that need answers[J]. Curr Opin Pulm Med， 2013，19（4）：374-379.

[15] LI Q， SUN W， YUAN D， et al. Efficacy and safety of recombinant human tumor necrosis factor application for the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer[J]. Thorac Cancer， 2016，7（1）：136-139.

[16] PORCEL JM， GASOL A， BIELSA S， et al. Clinical features and survival of lung cancer patients with pleural effusions[J]. Respirology， 2015，20（4）：654-659.

（收稿日期：2017-08-01 修回日期：2017-09-20）

（編輯：張 靜）