射波刀準(zhǔn)直器選擇對原發(fā)性三*叉神經(jīng)痛治療計劃影響的評估

徐 偉　解傳濱　鞠忠建　戴相昆　李紀(jì)偉　葛瑞剛　王小深　徐壽平　曲寶林　潘隆盛

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，由多發(fā)性硬化、中后顱窩占位病變、神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)根疾病等引起者稱為繼發(fā)性TN；不明原因的一般稱為原發(fā)性TN。發(fā)病原因一般認(rèn)為是多種因素引起三叉神經(jīng)根部受壓，使局部神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘變化，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性提高和傳導(dǎo)異常，包括外源性沖動放電，自發(fā)或激發(fā)的后放電以及鄰近傳入神經(jīng)的交叉興奮等，從而產(chǎn)生同步化的后放電位而引起疼痛發(fā)作。NT的治療比較棘手，治療方式主要有藥物、射頻熱凝、半月節(jié)球囊壓迫、微血管減壓手術(shù)和立體定向放射外科[1-4]。放射外科治療NT已有50多年歷史，伽瑪?shù)兑蚱渚雀?、聚焦?zhǔn)確及療效好成為頑固性TN患者的首選治療方式[5-7]。

2002年5月斯坦福(Stanford)大學(xué)開始用射波刀(cyber knife，CK)治療TN獲得成功，并取得滿意的療效[8-11]。CK與γ刀相比，在固定方式、實時位置驗證、影像引導(dǎo)、治療時間、正常組織保護等方面具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。特別是對于TN這種長條形靶區(qū)，其優(yōu)勢愈加明顯，劑量包繞靶區(qū)更緊密，適形度更高。而作為專用的立體定向放射治療設(shè)備，CK通過5～60 mm不同直徑大小的圓形準(zhǔn)直器，以非共面照射方式實現(xiàn)對靶區(qū)的聚焦照射。因此不同的準(zhǔn)直器計劃方案勢必影響計劃的質(zhì)量，本研究在解放軍總醫(yī)院應(yīng)用CK治療TN計劃設(shè)計經(jīng)驗基礎(chǔ)上，分析比較不同準(zhǔn)直器選擇對TN治療計劃劑量學(xué)的影響，以期為最優(yōu)準(zhǔn)直器的選擇提供參考。

1　材料與方法

1.1　患者資料

選取2016年5月至2017年5月解放軍總醫(yī)院收治的21例TN患者，其中男性7例，女性14例；年齡44～81歲，平均年齡66.5歲；患病部位右側(cè)14例，左側(cè)7例。本研究只利用患者圖像資料進行靶區(qū)勾畫以及治療計劃設(shè)計，并進行劑量學(xué)比較，不進行臨床治療。

1.2　儀器設(shè)備

采用大孔徑CT模擬定位機(德國西門子)；核磁定位掃描采用GE-750W核磁定位機(美國General Electric Company)；圖像融合與靶區(qū)勾畫采用MIM系統(tǒng)(美國MIM Software)；計劃設(shè)計采用Multiplan計劃系統(tǒng)(美國Accuray)；患者治療采用機器人立體定向放射外科系統(tǒng)(CyberKnife，美國Accuray)。

1.3　模擬定位及靶區(qū)勾畫

采用頭肩一體板配合熱塑頭肩膜對患者體位進行固定。分別進行CT模擬定位掃描與核磁定位掃描，掃描層厚均為1 mm。將CT平掃圖像與核磁增強圖像通過醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)结t(yī)學(xué)影像處理軟件(MIM software，MIM)系統(tǒng)并行圖像融合。以MRI為基準(zhǔn)，將三叉神經(jīng)根入橋腦段勾畫為腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)，體積范圍76～211 mm3，GTV外擴1.6 mm定義為計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。測量每例患者PTV橫斷面最大徑及PTV邊緣距離腦干最短距離，處方劑量為64 Gy/1F，見表1。

1.4　計劃設(shè)計

計劃設(shè)計采用非等中心投照模式，分別設(shè)計5 mm準(zhǔn)直器、7.5 mm準(zhǔn)直器以及5 mm聯(lián)合7.5 mm雙準(zhǔn)直器3組計劃，并分別定義為C5組、C7.5組及C5聯(lián)合C7.5組。正常組織限量參照美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(AAPM)TG101報告，要求腦干最大受照劑量(Dmax)＜15 Gy，容積劑量參數(shù)(V10)＜0.5 ml。因處方劑量高、且靶區(qū)距離敏感器官較近，正常組織與靶區(qū)難以兼顧，治療計劃設(shè)計要求滿足正常組織劑量限制的前提下，盡可能提升靶區(qū)覆蓋率?？紤]計劃的臨床實施效率，將總機器跳數(shù)設(shè)置為50000 MU，以控制治療時間。

表1　病例及靶區(qū)情況

1.5　計劃評估

將靶區(qū)處方劑量覆蓋度(GTV-V64、PTV-V64、GTV-Dmean)、PTV新適形指數(shù)(PTV-nCI)，其中Vprescription表示處方劑量線所包含的組織的體積，Vt，prescription表示處方劑量線所包含的靶區(qū)體積，Vt表示靶區(qū)體積。通過機器跳數(shù)和計劃實施時間評估各計劃的實施效率。

應(yīng)用Multiplan計劃系統(tǒng)autoshell功能分別在靶區(qū)外緣3 mm、1 cm、2 cm、3 cm、4 cm和5 cm處生成劑量限制殼(Shell)，統(tǒng)計各Shell的平均劑量，以此為標(biāo)準(zhǔn)對3組靶區(qū)外劑量跌落能力進行評價分析。通過靶區(qū)體積、腦干位置與準(zhǔn)直器選擇的相關(guān)性分析為最佳準(zhǔn)直器選擇提供依據(jù)。

1.6　統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。使用單因素分析方法，事后多重比較LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　靶區(qū)劑量評估

通過對3組計劃的PTV處方劑量覆蓋率進行分析發(fā)現(xiàn)，C5聯(lián)合C7.5組略高于C5組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=17.811，P＞0.05)；C7.5組結(jié)果最差，相較于其他兩組計劃差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=17.811，P＜0.05)。而在GTV處方劑量覆蓋率方面，C5聯(lián)合C7.5組與C5組結(jié)果相近，且均優(yōu)于C7.5組；GTV平均劑量GTV-Dmean以C5聯(lián)合C7.5組、C5組及C7.5組的順序遞減，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=15.068，P＜0.05)。

(1)靶區(qū)適形指數(shù)方面，C5組明顯優(yōu)于C7.5組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.604，P＜0.05)。而C5聯(lián)合C7.5組與C5組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(F=4.604，P＞0.05)。

(2)治療時間方面，C5聯(lián)合C7.5組優(yōu)于C5組，劣于C7.5組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=152.315，P＜0.05)。

(3)計劃實施效率方面，C5組治療時間最長，為78.57 min，MU最多，為47933，見表2。

2.2　靶區(qū)體積與準(zhǔn)直器選擇相關(guān)性分析

在PTV體積位于190～460(mm3)范圍內(nèi)，對各計劃組靶區(qū)處方劑量覆蓋度進行分析發(fā)現(xiàn)，C7.5組PTV覆蓋率相對較差，隨著靶區(qū)體積的變化波動較大，且無明顯趨勢。當(dāng)PTV體積較小時(VPTV＜310 mm3）C5組與C5聯(lián)合C7.5組PTV覆蓋率無明顯差異，但隨著靶區(qū)體積的增大，C5聯(lián)合C7.5組的優(yōu)勢逐漸突出，如圖1所示。

圖1　不同準(zhǔn)直器組靶區(qū)覆蓋率與靶區(qū)體積的關(guān)系圖

2.3　腦干位置與準(zhǔn)直器選擇相關(guān)性分析

在靶區(qū)距離腦干最短距離1.41～3.03 mm內(nèi)，對3組靶區(qū)處方劑量覆蓋度進行分析比較發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)距離腦干最短距離為1.41～3.03 mm，3組治療計劃靶區(qū)覆蓋率隨著靶區(qū)距離腦干最短距離的增加，呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢。且C7.5組結(jié)果隨著距離的增加，與其他兩組的結(jié)果越來越接近。而C5聯(lián)合C7.5組在研究對象范圍內(nèi)，結(jié)果一直最優(yōu)，如圖2所示。

2.4　靶區(qū)外劑量跌落情況分析

通過對靶區(qū)外不同厚度的Shell平均劑量分析比較發(fā)現(xiàn)，在距離靶區(qū)較近(3 mm～1 cm)范圍內(nèi)，C5組平均劑量更低，在靶區(qū)遠(yuǎn)端(≥3 cm)，C7.5組平均劑量更低，而C5聯(lián)合C7.5組介于其兩者之間，見表3。

表2　不同準(zhǔn)直器治療計劃組統(tǒng)計結(jié)果

表2　不同準(zhǔn)直器治療計劃組統(tǒng)計結(jié)果

治療計劃　C5組　C7.5組　C5聯(lián)合7.5組　P值A(chǔ) vs B vs C　A vs B　A vs C　B vs C PTV-V64(%)　83.80±5.38　75.22±8.50　87.04±5.10　0.000　0.000　0.113　0.000 GTV-V64(%)　94.10±3.97　88.95±6.10　94.62±4.07　0.000　0.001　0.726　0.000 GTV-Dmean(Gy)　74.25±1.32　72.71±1.76　75.23±1.37　0.000　0.001　0.039　0.000 PTV-nCI　1.48±0.16　1.76±0.40　1.60±0.32　0.000　0.004　0.178　0.101跳數(shù)(MU)　47933±2381　25283±4980　36253±3943　0.000　0.000　0.000　0.000時間(min)　78.57±5.66　44.67±7.79　66.57±5.44　0.000　0.000　0.000　0.000

表3　不同準(zhǔn)直器計劃與靶區(qū)外劑量跌落關(guān)系

圖2　不同準(zhǔn)直器組靶區(qū)覆蓋率與靶區(qū)距腦干最短距離的關(guān)系圖

3　討論

立體定向放射外科作為TN治療方法之一，在臨床上取得了較好的療效。Kondziolka等[12]報道了應(yīng)用γ刀照射三叉神經(jīng)根部治療TN的方法，經(jīng)美國、法國5個單位50例臨床試驗確立了其有效性[13]。但由于其固定方式采用有創(chuàng)式金屬頭架，受源活度的影響其治療時間多在1.5～2.5 h之間。CK的應(yīng)用開創(chuàng)了立體定向放射外科以圖像引導(dǎo)及實時驗證取代有創(chuàng)式固定支架的新模式，在提高了治療的精確度的同時極大改善了患者舒適度，并且其治療時間縮短至1 h以內(nèi)，對于高劑量小靶區(qū)的TN治療帶來了新的突破。

自2002年CK被用于治療TN以來，國外已有多家醫(yī)院開展此醫(yī)療技術(shù)，包括斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、梅奧臨床醫(yī)學(xué)院等，而國內(nèi)僅有兩家醫(yī)院報道開展此類臨床試驗[14-17]。整體病例數(shù)偏少，且其靶區(qū)定義依然延續(xù)伽馬刀治療技術(shù)，即球形規(guī)則靶區(qū)，未發(fā)揮出CK的技術(shù)優(yōu)勢，即其可治療長條形非規(guī)則靶區(qū)。Villavicencio等[18]報道了CK治療TN的多中心研究，發(fā)現(xiàn)增加照射的神經(jīng)長度可以降低其疼痛復(fù)發(fā)率。解放軍總醫(yī)院自2016年開始應(yīng)用CK治療TN患者，已完成46例，其隨訪結(jié)果將在后續(xù)的研究中報道。

對于CK治療TN準(zhǔn)直器的選擇問題，早前的報道證明了5 mm準(zhǔn)直器是CK治療TN的最佳選擇[18]。而本研究中統(tǒng)計所得PTV體積大于其報道的數(shù)據(jù)，靶區(qū)中位體積為0.32 cm3，比之前的研究大8倍[18-19]。因此，為了實現(xiàn)處方劑量對靶區(qū)體積的有效覆蓋，增加更大尺寸的準(zhǔn)直器很有必要。分析發(fā)現(xiàn)，7.5 mm準(zhǔn)直器能夠提升治療效率，5 mm準(zhǔn)直器可有效保障靶區(qū)的適形度，兩個準(zhǔn)直器配合使用則可以在盡可能不犧牲靶區(qū)覆蓋率的前提下，提升了治療效率。印度學(xué)者Sudahar等[20]做了一項研究，通過對比發(fā)現(xiàn)，5 mm、5 mm和7.5 mm聯(lián)合及7.5 mm準(zhǔn)直器3組計劃的靶區(qū)覆蓋結(jié)果相似，但對于腦干的保護方面5 mm準(zhǔn)直器更具有優(yōu)勢，5 mm聯(lián)合7.5 mm組稍差于5 mm單準(zhǔn)直器組，7.5 mm準(zhǔn)直器較難實現(xiàn)對正常組織的有效保護，不推薦用于臨床。但報道中未對靶區(qū)情況和計劃設(shè)計原則進行詳細(xì)描述，而且計劃結(jié)果中腦干受量未滿足TG101報告劑量限制要求。有報道證明了腦干的受照劑量與術(shù)后麻木的發(fā)生率直接相關(guān)[18]。因此，本研究在計劃設(shè)計中嚴(yán)格按照TG101報告限制正常組織受量，在滿足腦干(Dmax＜15 Gy，V10＜0.5 ml)的前提下盡可能提高靶區(qū)處方劑量的覆蓋度。考慮TN靶區(qū)體積相對較小，距離敏感正常組織較近，其與正常組織相對位置關(guān)系勢必對研究產(chǎn)生較大影響，因此對靶區(qū)體積、腦干位置與不同準(zhǔn)直器選擇的相關(guān)性進行了研究分析，其結(jié)果顯示，對于TN靶區(qū)體積范圍，C5組與C5聯(lián)合C7.5組明顯優(yōu)于C7.5組，且在PTV體積較小時(VPTV＜0.31 cc)C5與C5聯(lián)合C7.5組PTV處方劑量覆蓋率無明顯差異，但隨著靶區(qū)體積的增大，C5聯(lián)合C7.5組的優(yōu)勢逐漸突出。同時3組治療計劃靶區(qū)覆蓋率隨著靶區(qū)距離腦干最短距離的增加，呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢，且C5聯(lián)合C7.5組在各距離范圍內(nèi)具有明顯的優(yōu)勢。

一項關(guān)于CK治療精度的報道[21]顯示，當(dāng)掃描層厚為1.25 mm時，治療精度為(1.0±0.3)mm；另一項研究顯示，使用CK治療腦部腫瘤時，CTV與PTV之間的距離應(yīng)該設(shè)定為2 mm[22]。而對于CK治療TN的大量文獻報報道顯示，處方劑量都直接給予了GTV，并未考慮CK治療精度的問題[8-13]。本研究基于本單位CK治療的臨床經(jīng)驗，在GTV的基礎(chǔ)上外擴1.6 mm作為計劃靶區(qū)。靶區(qū)中位處方劑量為64 Gy，80%的等劑量線作為處方劑量，這意味著Dmax接近或＞80 Gy，與大多數(shù)相關(guān)研究結(jié)果一致[8-13]。此前Peddada等[23]在關(guān)于CK治療TN醫(yī)療事故的文獻中報道了1例采用SAD=65 cm的等中心照射技術(shù)對相對規(guī)則的靶區(qū)進行照射，由于CK等中心照射時無法進行逆向優(yōu)化，只能通過前期設(shè)置單個射束最大跳數(shù)及單個節(jié)點最大跳數(shù)來限制靶區(qū)外高劑量，而在計劃的實際設(shè)計中未對每個節(jié)點的最大MU進行限制，最終導(dǎo)致了患者在上唇、硬腭和舌頭上出現(xiàn)了局灶性黏膜炎。事故分析后，研究者推薦每個射束的最大跳數(shù)應(yīng)限制為150～180 MU，且每個節(jié)點的最大跳數(shù)限制為4倍的射束限制條件，以避免此類不良事件的發(fā)生。而本研究所采用的治療技術(shù)為非等中心逆向調(diào)強治療技術(shù)，由于治療技術(shù)及照射靶區(qū)體積的不同，適當(dāng)放寬了單個射束及單個節(jié)點的跳數(shù)限制值，跳數(shù)被設(shè)定為每個節(jié)點1200 MU，每射束600 MU。但治療計劃逆向優(yōu)化中應(yīng)用了嚴(yán)格的劑量限制條件，以避免在靶區(qū)以外的熱點。

本研究針對同病例不同準(zhǔn)直器計劃設(shè)計的劑量學(xué)差異進行了分析，而對于各計劃組的計劃劑量驗證以及患者臨床治療的隨訪將作為下一步研究的重點。

依照本研究對TN靶區(qū)的定義，在實施CK治療時，5 mm聯(lián)合7.5 mm雙準(zhǔn)直器計劃既可以在保證正常組織劑量限制的前提下得到更為理想的靶區(qū)劑量分布，又可以保證計劃實施的相對高效，可為CK治療TN最佳準(zhǔn)直器選擇。