王群茹　周德江　曾維政　牟東　張勇

(成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內科，四川 成都 610038)

肝硬化患者年均發(fā)生食管靜脈曲張的概率為5%，其中10%～20%患者在1年后由小靜脈曲張演變?yōu)榇箪o脈曲張，同時20%～30%患者在2年中發(fā)生出血，25%～50%患者在首次出血后1周內病死[1]。食管胃靜脈曲張出血(Gastroesophageal variceal hemorrhage ，GEVB)是肝硬化患者出血的主要原因，其死亡發(fā)生主要在于出血引起失血性休克， 誘發(fā)肝性腦病、肝功能衰竭而死亡[2]。雖然目前在藥物治療[3-5]、內鏡治療(套扎術、硬化劑治療及組織膠注射)[6-9]、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)及外科手術方案[10-13]較為成熟，但鑒于食管胃靜脈曲張出血具有較高致死性，危險性極高，嚴重影響患者的生存[14]。本研究通過對臨床肝硬化患者發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血進行研究，篩選危險因素指標，同時建立多因素出血概率風險預測模型，以期實現(xiàn)對患者出血的早期預測，早期干預，降低出血風險，提高肝硬化患者管理能力。

1　資料和方法

1.1一般資料按照《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南(2016)》的診斷標準，將2014年3月～2016年3月在我院進行治療的96例肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂患者納入分析數(shù)據(jù)庫，將發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的55例患者設為研究組，將未發(fā)生出血的41例患者設為對照組。納入標準：臨床確認為肝硬化患者，有病毒性肝炎、長期大量飲酒等有關病史，有肝功能減退和門脈高壓癥，肝靜脈壓力檢測(HVPG)>5 mmHg的臨床表現(xiàn)(包括脾大、脾功能亢進、腹痛、腹水、肝功能障礙、食管胃底靜脈曲張引起的嘔血黑便等)，肝功能檢測異常，B超或CT提示肝硬化以及內鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。排除標準:①排除非食管胃底靜脈曲張破裂導致的出血患者(如消化性潰瘍、消化道腫瘤、外傷等)。②合并嚴重的多器官功能障礙患者。③臨床資料不完整。本研究獲得成都軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準，所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2方法

收集兩組患者以下指標：包括基礎特征指標(性別、年齡、國際臨床Child-Pugh改良分級)、生化指標(膽紅素、血清白蛋白、血小板、凝血酶原時間、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶)、影像指標(門靜脈內徑、脾靜脈主干內徑、食管靜脈曲張程度、紅色征)、并發(fā)癥(腹水、消化性潰瘍)，對比研究各項指標對出血發(fā)生的影響差異。Child-Pugh改良分級采用1972年Pugh提出的分級評分標準，采用5項指標進行評估，包括白蛋白( 合成功能) 、血清總膽紅素( 排泄功能) 、腹水( 門靜脈高壓) 、肝性腦病( 門體分流) 、PT( 合成功能) ，每項指標評1 ～ 3 分，指標總積分值劃分3個等級：A( 5 ～ 6 分) 、B( 7 ～ 9 分) 、C( 10 ～ 15分)，總分越多則病情越重。

2　結果

2.1兩組患者基線指標對比兩組在性別、年齡和Child-Pugh分級等基線指標方面對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2出血影響因素的單因素分析結果顯示，兩組間食管靜脈曲張程度、消化性潰瘍、紅色征等定性指標對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。兩組間血清白蛋白、血小板、凝血酶原時間、門靜脈內徑、脾靜脈主干內徑等定量指標對比，差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中出血組血清白蛋白、血小板低于非出血組，而凝血酶原時間、門靜脈內徑和脾靜脈主干內徑高于非出血組，見表3。

2.3出血影響因素的多因素分析多因素Logistic回歸分析結果顯示，凝血酶原時間越長、門靜脈內徑越大、食管靜脈曲張程度越嚴重、出現(xiàn)紅色征、血清白蛋白及血小板下降的患者發(fā)生出血的概率越高，見表4。

表1　兩組患者基線指標對比[n(×10-2)]Table 1　Compared baseline data for the two groups

表2　兩組患者定性指標對比[n(×10-2)]Table 2　Compared qualitative index difference of the two groups of patients

注：與非出血組對比，①P<0.05，②P<0.01

表3　兩組患者定量指標差異對比Table 3　Comparison of quantitative indexes between the two groups

注：與非出血組對比，①P<0.05,②P<0.01

表4　肝硬化食管胃底靜脈曲張出血影響因素的多因素Logistic回歸分析結果Table 4　Regression analysis results of gastroesophageal varices bleeding in cirrhosis

2.4多因素出血概率風險預測模型建立與驗證肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的Logistics回歸分析，采用向后條件逐步回歸法，通過模型調優(yōu)擬合型3效果最好，共納入6項指標，分別為：血清蛋白(X1)、血小板(X2)、凝血酶原時間(X3)、門靜脈(X4)、食管靜脈曲張程度(X5)和紅色征(X6)；模型-2log似然值為47.493，Cox & Snell R2為0.581，Nagelkerke R2為0.780；同時模型系數(shù)的綜合檢驗P<0.01,模型成立；模型適配度進行Hosmer and Lemeshow檢驗，Chi-square值為6.144，P=0.631>0.05，認為模型能夠很好地擬合數(shù)據(jù)。根據(jù)表4的回歸分析結果，建立肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風險預測模型，見公式。

采用該預測模型對我院2016年4月～12月住院確診為肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂的32例患者進行驗證(其中發(fā)生出血13例，非出血19例)，驗證顯示結果一致的27例(陽性11例，陰性16例)，總正確率為84.375%；同時將預測概率判定結果進行ROC曲線分析(模型預測出血概率值>0.5的視為出血發(fā)生)，預測模型曲線下面積AUC為0.844(0.673,0.947)，靈敏度(真陽性率)為84.6%(54.6,98.1)，特異性(真陰性率)為84.2%(60.4,96.6)；綜合分析顯示，本研究建立的肝硬化食管胃底靜脈曲張出血風險預測模型能夠較好地預測出血危險發(fā)生，見圖1。

圖1　肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風險預測模型驗證結果Figure 1　Validation results of the multivariate factors risk prediction model of gastroesophageal variceal hemorrhage in liver cirrhosis

3　討論

肝硬化的發(fā)生存在多種影響因素，研究表明，主要包括病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝硬化、肝豆狀核變性、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及隱匿性肝硬化等。食管靜脈曲張破裂出血對肝硬化患者生存影響極為嚴重，如果能夠通過研究分析其發(fā)生的獨立危險因素，早期監(jiān)測創(chuàng)傷性小的檢查，盡早地預測出血可能性，對于降低患者的病死率等具有非常重要的臨床意義[15]。目前多種方法均可以預測食管靜脈曲張破裂出血風險，如血小板計數(shù)、肝病模型、超聲檢查、瞬時彈性成像技術、影像學檢查等。至今國內外對預測食管胃底靜脈曲張出血風險尚無統(tǒng)一標準，尤其是有關基于數(shù)學模型的疾病預測方法尚未見報道。本文建立肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風險預測模型做了初步嘗試，這對于減少肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血的風險具有一定的現(xiàn)實意義和潛在的臨床應用價值。

本研究通過在肝硬化患者是否發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的單因素分析顯示，有8項指標具有顯著影響作用(血清白蛋白、血小板、凝血酶原時間、門靜脈內徑、脾靜脈主干內徑、食管靜脈曲張程度、消化性潰瘍、紅色征)；同時通過多因素Logistics回歸分析顯示，最終有6項指標納入了風險預測模型，根據(jù)回歸分析各指標OR值降序排列為：紅色征(OR=7.074)>食管靜脈曲張程度(OR=4.252)>門靜脈內徑(OR=2.048)>凝血酶原時間(OR=1.200)，OR值>1為危險因素，相關指標越高，發(fā)生出血的風險越大。紅色征是指內鏡檢查下所見的食管靜脈表面呈紅色，伴或不伴糜爛，門靜脈壓力較高時，食管靜脈曲張嚴重，持續(xù)的高壓力可破壞靜脈血管管壁完整性，導致管壁變薄，在鏡下表現(xiàn)為紅色，管壁越薄，內皮損傷范圍越大，所形成的紅色征越明顯，發(fā)生急性出血的風險性越高[16]，既往研究紅色征OR值達24.916[17]，本研究也提示紅色征危險程度最高。本研究結果顯示，門靜脈內徑越大，發(fā)生出血的風險越高，主要在相同血管內壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂[18]。同時有2項指標OR 值<1[血清白蛋白(OR=0.644)，血小板(OR=0.933)]為保護性因素，其指標值越高發(fā)生出血的風險越低。研究表明，肝硬化患者脾臟增大，單核吞噬細胞活躍，導致血小板破壞、骨髓巨核細胞成熟障礙及肝臟產(chǎn)生血小板生成素不足等均可導致血小板降低，血小板降低反應肝硬化的嚴重程度越高。

4　結論

鑒于食管胃靜脈曲張出血具有較高致死性，危險性極高，如何通過非侵入性方法(non invasive methods)有效預測出血風險，實現(xiàn)對患者出血的早期預測，早期干預，以此降低出血風險，提高肝硬化患者管理能力，是目前臨床研究者關注的焦點[19-20]。本研究基于本院96例肝硬化患者的相關臨床指標建立了肝硬化食管靜脈曲張破裂的多因素出血概率風險預測模型，對納入研究的32例患者的出血情況的預測準確率達到84.375%，預測效果較好，后期將進一步納入患者臨床指標，對出血風險模型進行驗證[21]和模型調優(yōu)。