免疫研究二十載 砥礪前行路猶長(zhǎng)

付強(qiáng)

腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，有關(guān)其防治研究長(zhǎng)期以來(lái)一直是生物醫(yī)學(xué)界的重大前沿課題。近幾年，我國(guó)的惡性腫瘤整體發(fā)病率不斷上升，2011年為250.28/10萬(wàn)，到2014年，上升至276.16/10萬(wàn)，且還在不斷惡化之中。

腫瘤疾病的發(fā)生，不僅給人的身體帶來(lái)極大傷害，更是無(wú)數(shù)家庭的噩夢(mèng)。腫瘤真的無(wú)法被消滅嗎？作為一名醫(yī)學(xué)研究者，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授韓巖梅一直帶著這樣的思索投身于這一領(lǐng)域的研究中，將研究方向放在新型免疫細(xì)胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制研究中，開(kāi)展持續(xù)探索。

腫瘤免疫療法的原理為通過(guò)多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來(lái)治療疾病。這一繼手術(shù)、放療和化療之后的腫瘤新療法，在2013年被《科學(xué)》雜志選為年度十大科學(xué)突破之首，大大加快了腫瘤免疫治療從臨床前研究步入臨床治療的節(jié)奏。在這一發(fā)展背景之下，韓巖梅及其團(tuán)隊(duì)成員更能深刻地感受到自己所從事研究工作的意義所在，研究的信心也更足了。

探索創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫研究的突破

科學(xué)研究中，有無(wú)數(shù)的問(wèn)題亟待解決。帶著對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的思考，韓巖梅一直在不懈求索。

韓巖梅本科就讀于第三軍醫(yī)大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，之后又在濟(jì)南軍區(qū)九分部72433部隊(duì)擔(dān)任了3年的住院醫(yī)師。2001年8月，她開(kāi)始在第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所攻讀碩士與博士學(xué)位，并于畢業(yè)后在這一平臺(tái)繼續(xù)科研工作?？v觀韓巖梅的科研歷程，她始終在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域孜孜不倦前行著，以“通過(guò)新型免疫細(xì)胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制研究給腫瘤患者帶來(lái)更多幫助”為信仰而努力著。

“從理論上講，腫瘤細(xì)胞作為機(jī)體的非我成分，免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。然而，機(jī)體的免疫反應(yīng)個(gè)體差異性很大，有的個(gè)體終生不發(fā)生腫瘤而部分個(gè)體腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)，甚至使宿主死亡。因此，腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中免疫系統(tǒng)的變化及其對(duì)腫瘤進(jìn)程的影響是腫瘤免疫學(xué)研究的核心。”韓巖梅說(shuō)。執(zhí)行不同功能的免疫細(xì)胞群體是免疫系統(tǒng)的主要組成成分，腫瘤進(jìn)程中免疫細(xì)胞表型和功能發(fā)生了怎樣的變化，這些變化是有利于消滅腫瘤細(xì)胞還是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)？是否能通過(guò)相關(guān)免疫細(xì)胞亞群的變化診斷和治療腫瘤？這些問(wèn)題無(wú)一不在吸引著她。

在新型免疫細(xì)胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制研究中，韓巖梅團(tuán)隊(duì)一直在深入挖掘其中的奧秘。他們通過(guò)探索免疫細(xì)胞參與機(jī)體免疫耐受形成的具體作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)并鑒定出分布于腫瘤組織內(nèi)的新型抑制性免疫細(xì)胞亞群，并深入研究相關(guān)細(xì)胞亞群能夠直接介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移及免疫逃逸的具體分子機(jī)制，取得了一系列科研突破。

癌癥是一種發(fā)生于局部而累及全身多器官功能的系統(tǒng)性疾病，例如癌癥晚期患者往往脾臟腫大。以往對(duì)于癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制和診斷治療的研究多集中于癌細(xì)胞本身，而對(duì)于原發(fā)瘤體之外機(jī)體遠(yuǎn)端器官異常在癌癥免疫逃逸和侵襲轉(zhuǎn)移等惡化過(guò)程中的作用認(rèn)識(shí)不足。

在這一背景之下，由韓巖梅領(lǐng)導(dǎo)的第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室科研團(tuán)隊(duì)與曹雪濤院士、劉秋燕教授、侯晉副教授等協(xié)同多個(gè)專業(yè)團(tuán)隊(duì)合作攻關(guān)，在晚期癌癥腫大的脾臟中發(fā)現(xiàn)了一種稱之為Ter細(xì)胞的新型紅細(xì)胞樣亞群，此細(xì)胞能夠通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子artemin而促進(jìn)癌癥惡性進(jìn)展，該發(fā)現(xiàn)為癌癥預(yù)后判斷和干預(yù)治療提出了新的潛在靶點(diǎn)，豐富了對(duì)于癌癥全身性異常變化促進(jìn)惡性進(jìn)程的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了癌癥原發(fā)灶能夠利用遠(yuǎn)端脾臟產(chǎn)生新型細(xì)胞亞群而導(dǎo)致患者病情惡化的新方式，提出了切除晚期癌癥患者脾臟或者選擇性清除Ter細(xì)胞有助于綜合治療晚期癌癥的觀點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了這一領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。

腳踏實(shí)地，助力腫瘤疾病的臨床研究

“從根本上講，腫瘤免疫治療方法的提出與革新在于研究人員對(duì)腫瘤免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入理解，在于新的免疫治療靶向性細(xì)胞和靶標(biāo)分子的發(fā)現(xiàn)?！表n巖梅說(shuō)。

從事科研20多年來(lái)，她以第一責(zé)任人承擔(dān)國(guó)家自然基金青年科學(xué)基金1項(xiàng)、國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)，2010年以第二子課題負(fù)責(zé)人參與由中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院牽頭申請(qǐng)的原“973”計(jì)劃干細(xì)胞研究重大專項(xiàng)……在多項(xiàng)科研項(xiàng)目的支撐下，韓巖梅團(tuán)隊(duì)的研究成果為臨床研究提出新的免疫治療方法并篩選出新的藥物作用靶標(biāo)奠定了良好的基礎(chǔ)。

肝臟是一個(gè)有著強(qiáng)大天然免疫和獲得性免疫功能的“非專職”免疫器官，具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和微環(huán)境，含有獨(dú)特的免疫細(xì)胞亞群和功能分子。其獨(dú)特的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與并影響了肝內(nèi)抗病毒、抗細(xì)菌和抗腫瘤的防御過(guò)程，在調(diào)節(jié)肝臟損傷、纖維化和再生中發(fā)揮重要作用。肝臟浸潤(rùn)的單核巨噬細(xì)胞在肝炎和肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其對(duì)肝炎和肝纖維化的雙向調(diào)節(jié)作用與其表型有關(guān)，單核巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性，在不同的內(nèi)環(huán)境作用下可極化成不同的表型，并發(fā)揮不同的功能。鑒定不同的單核巨噬細(xì)胞亞群并明確其分化的具體調(diào)控機(jī)制有助于我們理解不同的單核巨噬細(xì)胞在肝炎以及肝纖維化起始、持續(xù)及逆轉(zhuǎn)階段的作用機(jī)制。

在2016年韓巖梅承擔(dān)的國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃“組織器官的區(qū)域免疫特性與疾病”重點(diǎn)支持項(xiàng)目當(dāng)中，她和團(tuán)隊(duì)成員通過(guò)對(duì)肝炎和肝纖維化條件下肝臟單核巨噬細(xì)胞的表型和功能變化研究，發(fā)現(xiàn)并鑒定出與疾病進(jìn)程密切相關(guān)免疫細(xì)胞新亞群，并深入研究其相應(yīng)的功能、具體的作用機(jī)制和分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從中鑒定出影響其功能的關(guān)鍵性分子。該研究不僅為肝臟疾患和肝臟免疫調(diào)控提出新的細(xì)胞免疫和分子調(diào)控機(jī)制，而且為進(jìn)一步應(yīng)用于臨床研究提出新的免疫治療方法和并篩選出新的藥物作用靶標(biāo)。

現(xiàn)如今，韓巖梅團(tuán)隊(duì)依然在馬不停蹄地進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的研究。

《2017年中國(guó)腫瘤疾病發(fā)病率分析》指出，在我國(guó)的惡性腫瘤中，死亡率最高的為肺癌，其次為肝癌和胃癌。目前，在韓巖梅主持的國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目“腫瘤免疫調(diào)控”中，團(tuán)隊(duì)就以肝癌免疫耐受調(diào)控的細(xì)胞機(jī)制為研究方向，重點(diǎn)關(guān)注在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及腫瘤微環(huán)境形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)的天然免疫細(xì)胞之一巨噬細(xì)胞。在已建立的生理和病理?xiàng)l件下免疫細(xì)胞功能研究技術(shù)平臺(tái)以及巨噬細(xì)胞體內(nèi)外功能和分子機(jī)制研究技術(shù)體系的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建巨噬細(xì)胞示蹤嵌合體小鼠肝癌模型，對(duì)于腫瘤微環(huán)境中組織定居性巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的起源、征募方法、維持以及分化作用機(jī)制進(jìn)行研究，致力發(fā)現(xiàn)并鑒定出與腫瘤微環(huán)境中形成關(guān)系密切的新型組織定居性巨噬細(xì)胞，通過(guò)深入研究其具體作用機(jī)制以及影響其功能和分化的關(guān)鍵性功能分子和轉(zhuǎn)錄因子，從中篩選出能夠選擇性清除或誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞重新分化的免疫治療新靶點(diǎn)，為進(jìn)一步應(yīng)用于臨床研究提出新的免疫治療方法，并篩選出新的藥物作用靶標(biāo)。

對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究工作者而言，科研成果應(yīng)用于臨床研究，以此來(lái)造福廣大患者，是他們永恒的追求，韓巖梅團(tuán)隊(duì)也是如此。

基于目前腫瘤免疫學(xué)研究現(xiàn)狀以及前期的工作基礎(chǔ)，韓巖梅團(tuán)隊(duì)現(xiàn)階段以及未來(lái)5年的研究，集中于如何將前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制和關(guān)鍵性靶分子轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用成果，同時(shí)充分利用實(shí)驗(yàn)室成熟的技術(shù)平臺(tái)與臨床科室合作，應(yīng)用臨床資源針對(duì)腫瘤患者個(gè)性化免疫狀態(tài)，探索并發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)其個(gè)體免疫水平的標(biāo)志性免疫細(xì)胞或分子，為提高腫瘤免疫治療的個(gè)體化精準(zhǔn)治療奠定理論基礎(chǔ)。路還長(zhǎng)，以此為目標(biāo)，韓巖梅團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)研究征程已經(jīng)開(kāi)啟！