李和平 肖青 秦龍

摘 要：克服水溶性藥物的突釋現(xiàn)象，可減少給藥次數(shù)，提高療效.本研究以卡托普利為模型藥物，殼聚糖為載體，采用耦合的方法，設(shè)計合成了殼聚糖卡托普利和殼聚糖賴氨酰卡托普利兩種新的鍵連型殼聚糖基載藥體系，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1H NMR和MS表征；并測試了兩種化合物在PBS緩沖溶液（pH=7.4）和HCl-KCl緩沖溶液（pH=1.2）中72 h的累積釋藥率：殼聚糖卡托普利的累積釋藥率分別為59.2%和78.4%，殼聚糖賴氨?？ㄍ衅绽睦鄯e釋藥率分別為55.2%和76.4%.結(jié)果表明，兩種鍵連型載藥體系均消除了突釋現(xiàn)象，具有很好的緩釋效果，這將有望成為水溶性藥物的理想載藥體系.

關(guān)鍵詞：卡托普利；殼聚糖；合成；緩釋

中圖分類號：TB383文獻標(biāo)志碼：A

Abstract：In order to overcome the burst release of water-soluble drugs， reduce dosing frequency and improve curative effect，two new bond-linking type drug-loaded control-releasing systems： Chitosan-Captopril and Chitosan-Lysyl-Captopril were synthesized from captopril as a model drug and chitosan as carriers. The products were characterized by IR， 1H NMR and MS. The accumulation of drug release rates of Chitosan-Captopril are 59.2% in PBS buffer （pH=7.4） and 78.4% in HCl-KCl buffer （pH=1.2）. The accumulation of drug release rates of Chitosan-Lysyl-Captopril are 55.2% in PBS buffer （pH=7.4） and 76.4% in HCl-KCl buffer （pH=1.2）. The results show that the two kinds of drug-loaded systems eliminate the phenomenon of burst releasing and have excellent sustained release properties， which are expected to become the ideal control-releasing system of water-soluble drugs.

Key words：captopril； chitosan； synthesis； slow-releasing

卡托普利是一種有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，用于治療高血壓和充血性心臟衰竭[1].但游離態(tài)的卡托普利容易氧化[2]，且由于卡托普利的水溶性較好導(dǎo)致其生物半衰期僅為1.6～1.9 h，需要日服3～4次，攝入總量達到37.5～75.0 mg[3].臨床上為了保持有效治療濃度，通常采用增加劑量以延長體內(nèi)作用時間，從而導(dǎo)致“波峰波谷”現(xiàn)象，可能引起眩暈、頭疼、胃腸道紊亂等不良反應(yīng).因此，通過控制藥物釋放速率來減少峰谷差異及給藥次數(shù)，減輕不良反應(yīng)的意義重大.

目前，調(diào)節(jié)卡托普利釋放速率的方式主要是將其制成包衣片、微丸或微囊等緩釋劑型[4] ：1）將卡托普利與難溶于水的高分子化合物混合壓縮成丸劑.如將卡托普利與羥丙基甲基纖維素，以及CaHPO4和 PEG 6000等輔劑混合均勻，然后壓縮成小塊[5].卡托普利的溶解速率決定于高分子化合物的疏水性、濃度大小等因素.2）在丸劑外再包一層難溶于水的高分子化合物做成包衣片.在卡托普利丸劑外再包一層乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等高分子化合物，該類包衣片的卡托普利釋放速率主要依賴于包衣層的物理化學(xué)特性，如包衣層厚度、空隙大小和空隙率等[6].3）以介孔硅等無機納米粒子作為固載材料，制備成微或納囊[7].介孔硅的孔徑及比表面積大小顯著影響其載藥量及卡托普利的釋放速率.這些方法都降低了卡托普利的溶解速率，延長了釋藥時間，但也增大了卡托普利的氧化程度，因此，合成共價鍵聯(lián)型卡托普利是解決易氧化及峰谷差異的最理想選擇.

殼聚糖具有良好生物相容性和生物降解能力 [8-9]，本文首次以殼聚糖為高分子骨架共價鍵聯(lián)卡托普利，同時解決游離卡托普利的突釋問題和易氧化問題；且基于賴氨酸具有預(yù)防心腦血管疾病產(chǎn)生的功效[10]，以其作為橋聯(lián)基團，有利于進一步增強卡托普利的療效.并對兩種化合物在PBS緩沖溶液（pH=7.4）和HCl-KCl緩沖溶液（pH=1.2）中72 h的累積釋藥率進行了初步研究.

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

卡托普利：99.5%，常州制藥廠有限公司.EDC·HCl：98.5%，阿拉丁試劑公司.NHS：98 %，阿拉丁試劑公司.HOBt：99 %，阿拉丁試劑公司.DMAP：99 %，阿拉丁試劑公司.殼聚糖：DD為98.87%（經(jīng)微波間歇加熱法脫乙酰處理），Mη為411 KDa.其余試劑均為AR級，實驗用水無特別說明均為蒸餾水.

液質(zhì)聯(lián)用儀：Agilent 1100型，美國安捷倫公司.紅外光譜儀：Nicolet Avator 360型，美國Nicolet公司.冷凍干燥機：FD-1A型，北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司.透析袋：截留分子量8 000～14 000，北京鼎國生物技術(shù)責(zé)任有限公司

1.2 實驗過程

1.2.1 殼聚糖卡托普利的合成